慢性乙型肝炎HBsAg与血清学指标的关系分析及HBsAg缺失乙肝小鼠模型建立

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目的:乙型肝炎(hepatitisB)由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染导致,其中慢性乙型肝炎会造成肝硬化和肝癌,严重危害人类生命健康。前期已有报道显示慢乙肝状态下HBV感染无法激活有效的抗病毒免疫反应,而造成这一现象的重要原因之一是乙肝病毒表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)具有调节与拮抗天然和获得性免疫的能力。在临床中HBsAg转阴被认为是乙肝感染功能性治愈的重要标志,但慢乙肝状态下其转阴极难实现,通常HBsAg持续存在于慢乙肝疾病的整个自然史,直至患者生命终结,HBsAg不仅能调节抗病毒应答还参与了病毒包装等生活周期。在慢乙肝自然史中HBsAg的水平是否与病毒其它蛋白及DNA和各类肝功能指标存在相关性,是否直接影响慢乙肝自然史的进程,是值得我们研究的重要科学和临床问题。本文拟通过分析慢性乙型肝炎中HBsAg与血清学指标的关系及建立HBsAg缺失的乙肝小鼠模型,来阐明这些关键的科学和临床问题。方法:1.收集了分布于自然史不同时期的共155例慢乙肝病人资料,其中HBeAg阳性93例,HBeAg阴性62例,女性占22.58%,男性占77.42%。分析了 HBsAg与病毒学指标:HBeAg或HBeAb、HBcAb和HBV DNA;肝损伤指标:ALT、AST和GGT;其他血清学指标:TB、ALB、GLB、PT、INR和PLT的相关性。2.在已有高压水动力法转染pAAV-HBV1.2质粒建立乙肝小鼠模型的基础上,通过点突变技术引入终止密码子至pAAV-HBV1.2质粒上的HBsAg读码框,利用该突变质粒构建了 HBsAg表达缺失的乙肝小鼠模型。并进一步对比正常野生型质粒建立的乙肝模型小鼠,观察小鼠血液和肝脏中的各项病毒学指标,以及肝脏中的免疫细胞浸润等情况。结果:1.HBeAg阳性男性患者,HBsAg与HBeAg、HBV-DNA正相关,与TB、PT呈现负相关;女性患者HBsAg与HBeAg、HBV-DNA和PLT正相关。2.HBeAg阴性男性患者,HBsAg与HBV-DNA、AST和GGT显著正相关;女性患者无相关性。3.突变质粒的转染小鼠,血清中能检测到HBeAg,但无法检测到HBsAg,表明成功建立了 HBsAg缺失的乙肝小鼠。4.HBsAg的缺失使得病毒感染更容易被清除,HBsAg缺失的乙肝转染小鼠比野生型乙肝小鼠肝脏中免疫细胞浸润减少,而肝细胞更易发生毛玻璃样病变。结论:1.利用临床队列研究了慢乙肝自然史中的HBsAg与各项血清学指标的相关性,发现HBsAg与病毒蛋白和核酸及一些肝功能指标存在相关性,在不同性别的患者中HBsAg水平与肝功能指标的相关性存在较大差异。我们的结果,一方面为基础研究提供了详实的临床数据,另一方面或有助于在临床中建立以性别为依据的不同治疗方案。2.本研究成功构建了 HBsAg缺失的乙肝转染小鼠模型;并发现HBsAg在HBV完整病毒颗粒包装和出胞,以及肝脏病变和免疫细胞浸润过程中发挥了重要的作用。本研究为进一步研究HBsAg在HBV复制及免疫逃逸中的功能提供了有力的工具。
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