家族性进行性色素沉着症（familial progressive hyperpigmentation,FPH）是一种常染色体显性遗传性色素性皮肤病，明确其致病基因将有助于探讨其分子发病机制与探寻可能的治疗方法。迄今为止，仅Wang等学者于2009年在研究了一个中国FPH家系后报道了KITLG功能增强型突变导致患者发病。　　本课题组收集到的一个5代FPH家系（家系1），经基因检测排除患者携带KITLG致病突变。为明确该家系FPH患者的分子发病机制，我们采用全基因组SNPs连锁分析和外显子组测序技术对他们进行了分子遗传学研究。全基因组连锁分析结果显示该家系致病基因定位于15号染色体的rs1026369~rs11857925区间。同时选择该家系1名正常人和2例FPH患者进行外显子组测序分析，筛查出候选致病基因ADAM10存在一个剪接位点突变c.1511+1G>A。该突变存在于家系1所有FPH患者，而未见于正常家系成员。随机选择300名同地区正常对照者进行ADAM10该位点突变检测，排除SNPs可能。取该家系先证者的色素沉着斑和正常皮肤进行ADAM10免疫组织化学染色分析，发现皮损处与正常表皮均存在ADAM10表达。随后，通过对另外一个3代FPH家系（家系2）进行ADAM10基因突变分析，发现了一个新的ADAM10错义突变，c.1172C＞T（p.Ser391Phe）。在同地区300名正常对照者中也不存在该突变。故此认为：ADAM10基因致病突变引起FPH发病。　　为了探讨FPH发病机制，本研究采用抗MITF单抗对FPH患者皮损与周边正常皮肤进行免疫组织化学染色分析，结果发现色沉斑中黑素细胞数较周边正常皮肤处明显增多。然而，通过双重免疫荧光标记增殖指标（Ki67）和MITF显示这些黑素细胞并不同时表达Ki67，表明皮损处增多的黑素细胞并非因表皮黑素细胞增殖所致。在成功构建ADAM10野生型和突变型（S391F）表达质粒后，通过体外细胞实验发现突变型ADAM10水解NOTCH1功能缺失，不能有效调节Notch信号靶基因HES1表达。Notch信号通路在维持生后黑素细胞前体细胞的去分化状态并调节其正确迁移和分布过程中发挥重要作用。由此，我们推测ADAM10突变为功能减弱型突变，其水解NOTCH1功能受损，不能有效活化Notch信号，从而扰乱了黑素细胞前体细胞的分化和迁移，导致部分表皮基底层黑素细胞增多。此外，在FPH患者皮损处角质形成细胞中黑素小体明显增多，并且聚集形成非膜包被的黑素小体复合体。因此认为ADAM10突变也可能影响FPH角质形成细胞中黑素小体的分布和代谢，但其机制尚需进一步研究。