背景和目的气管和支气管的涎腺型癌是来源于下呼吸道粘膜下腺体的罕见恶性肿瘤,其主要包括气管支气管腺样囊性癌（Tracheobronchial adenoid cystic carcinoma,TACC）和气管支气管粘液表皮样癌（Tracheobronchial mucoepidermoid carcinoma,TMEC）。由于发病率低,气管和支气管涎腺型癌尚缺乏大宗病例报道研究,这类患者的临床特征、生存结局、决定生存时间的相关因素和两种肿瘤患者临床特征和预后的异同尚不完全明确。本研究旨在通过回顾分析单中心TACC和TMEC患者的详细临床病理和预后资料,总结患者的临床特征、治疗方式和效果、预后和预后因素、不同组织类型患者的临床特征和预后差异等情况,以期为临床医生了解这一疾病特征、为患者提供最佳综合治疗策略和判断患者生存结局等提供进一步证据。方法本研究回顾性收集1965年1月至2017年12月在国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院经病理诊断并接受治疗的TACC和TMEC患者资料。对以上两种涎腺型癌患者临床特征进行统计分析;对两种涎腺型癌患者临床特征和预后进行比较;通过Kaplan-Meier法计算不同治疗方式（手术、放疗、化疗和综合治疗）患者生存时间（无复发/进展生存期和总生存期）;使用Log-rank检验对比不同肿瘤和同一肿瘤不同治疗方式患者预后;使用Cox风险比例回归模型分析影响患者无复发/进展生存和总生存时间以及复发后生存时间的相关预后因素。结果共计纳入306例患者,其中TACC 191例,TMEC 115例。TACC患者平均发病年龄49岁;男女发病比例相当（男性占50%）;绝大多数患者（68%）无吸烟史;绝大多数（95%）患者有症状,患者主要症状为咳嗽和胸闷或呼吸不畅;肿瘤位于气管者居多（65%）;绝大多数患者（85%）接受手术为主的治疗。TMEC患者平均发病年龄40岁;男性发病稍多于女性（男性占56%）;绝大多数（77%）无吸烟史;绝大多数患者（86%）有症状,患者主要症状包括咳嗽、咯血、呼吸不畅和发热等;肿瘤主要位于支气管（89%）;绝大多数患者（93%）接受手术为主的治疗。相比TACC,TMEC患者平均年龄更小,患者主诉持续时间短,有症状者少,肿瘤位于支气管的更多,更有可能接受手术治疗并实现R0切除（TACC和TMEC R0切除率分别为99.0%和45.5%,P<0.001）,总生存时间也更长（P<0.05）;两组患者在性别、吸烟史、肿瘤家族史等方面无显著差异（P>0.05）。191例TACC患者中,163例接受手术治疗,其余28例接受非手术治疗。TACC手术组患者5年、10年和20年生存率分别为85.00%、63.40%和47.00%,非手术组5年和10年生存率分别为63.70%和46.40%,手术组患者总生存时间显著优于非手术组（P<0.05）。多因素分析显示,患者接受的治疗方法（R0切除、R1切除后放疗、R1切除后未放疗）和患者主诉的持续时间（<7个月或≥7个月）是影响R0/1切除患者无复发/进展生存期的独立预后因素,肿瘤大小（<3cm或>3cm）和治疗方法（R0切除、R1切除后放疗、R1切除后未放治）是影响患者总生存期的独立预后因素。R0/1切除组患者有64例（45.1%）出现复发/进展,复发/进展后接受局部治疗（进展病灶和/或转移灶手术或放疗）组患者预后显著优于单纯化疗或支持治疗患者（P<0.05）;晚期复发/进展（复发/进展时间≥34月）患者复发/进展后预后显著优于早期复发/进展（复发/进展时间<34月）患者。115名TMEC患者中,107名接受了手术治疗,8名接受了非手术治疗。手术组1年、2年和5年生存率分别为97.89%、94.17%和90.50%,非手术组分别为83.33%、41.67%和0.00%,手术组患者预后显著优于非手术组（P<0.05）。多因素分析显示患者肿瘤病理N分期是影响手术组患者总生存的独立预后因素。结论TACC和TMEC虽然同属涎腺型癌,但两者存在不同的生物学行为,因而两者临床特点既有相似之处也有不同之处。TACC和TMEC属低度恶性肿瘤,整体预后较好,可手术治疗者预后更佳。由于有更高的R0切除率,TMEC患者整体预后显著优于TACC。对于TACC,患者主诉持续时间和无病生存期显著相关,及时就诊和治疗可大大改善患者无复发生存时间;肿瘤大小同TACC患者总生存密切相关,对于超过3cm肿瘤,临床医生治疗时需更加注重根治性。原发肿瘤的完全切除、切缘阳性患者的术后辅助放疗以及术后复发/进展后的局部治疗都可改善患者生存,提高患者生存率。对于可手术TMEC,决定预后的关键因素是淋巴结转移情况,对存在淋巴结转移的患者,实施包含淋巴结清扫的根治性治疗和术后密切随访至关重要。背景既往多原发肺癌的诊断标准一直存在争议,多原发肺癌和肺癌肺内转移的鉴别也是临床研究的热点。国际肺癌研究协会提出的第8版肺癌分期系统首次详细描述了多原发肺癌（Multiple primary lung cancer,MPLC）的诊断、分类和分期标准。在新的分期系统中,根据多发肺癌的临床病理特点,可将其分为四种类型:多发性磨玻璃（影像特征）/附壁样（病理特征）（Ground-glass/lepidic,GG/L）结节、第二原发性肺癌（Second primary lung cancer,SPLC）、肺内卫星结节和炎性肺癌,其中前两类为MPLC,后两种为肺癌伴肺内转移。然而,根据新标准分类和分期的不同类型MPLC临床特征和预后尚未得到评估。方法我们回顾性分析了单中心2011-2013年的手术肺癌患者数据,从中连续筛选出多灶肺癌,并进一步依据第8版肺癌分期标准筛选出MPLC,对不同类型MPLC患者的临床病理特点、预后和预后因素进行总结和对比。结果202例经手术治疗的MPLC患者,按疾病类型和诊断时间分为不同的组（多灶GG/L 样肺腺癌,n=139;SPLC,n=63;同时 MPLC（Simultaneous MPLC,sMPLC）,n=171,异时MPLC（Metachronous MPLC,mMPLC）,n=31）。多发GG/L样肺腺癌和SPLC患者的临床特点存在显著差异。MPLC的整体1、3、5年肺癌特异性生存率为97.98%、90.18%、82.81%。MPLC中多发GG/L样肺腺癌的1、3、5年生存率为 99.27%、94.76%、87.94%,SPLC 的 1、3、5 年生存率为 95.11%、78.20%、71.29%。MPLC 中 sMPLC 1、3、5 年生存率为 97.60%、88.34%、80.88%,mMPLC 1、3、5年生存率为100.00%、100.00%、93.10%。多发GG/L样肺腺癌组5年生存率显著高于SPLC组（87.94%vs 71.29%,P<0.05）。性别是sMPLC的独立预后因素（女性与男性的5年生存率分别为88.0%与69.5%,P<0.05）。多原发肺癌病灶的最高肿瘤病理分期是所有类型MPLC的预后因素。结论本研究首次基于第8版肺癌分期系统中MPLC的诊断分期标准,证实MPLC的两种类型（多发GG/L样肺腺癌和SPLC）有着显著不同的临床特点和预后。在诸多因素中,性别是sMPLC强有力的独立预后因素,基于第8版肺癌分期的MPLC多灶肿瘤的最高病理分期对于判断所有类型（多发GG/L样肺腺癌或SPLC,同时或异时）患者的预后有着至关重要的作用,临床医生应将治疗重点优先放在病理分期最高的肿瘤上。背景和目的MPLC患者数量近年来迅速增加,然而MPLC发生的病因尚不明确。在第8版肺癌分期系统中,MPLC可分为多发磨玻璃/附壁样肺癌和第二原发肺癌。既往报道提示含磨玻璃成分MPLC有独特分子特征,我们的研究也提示不同类型MPLC有不同临床病理特征和预后。我们发现,在MPLC患者中高达16.3%的患者存在直系亲属肺癌家族史,我们一项正在进行中的研究发现在一个MPLC肺癌家系中兄弟姐妹8人均先后患有肺癌且其中多人为MPLC。EGFR胚系突变与肺癌的遗传易感性有关,EGFR-T790M胚系突变首先在一个有MPLC病史的欧洲家庭中发现,并且这一突变和靶向药耐药有关。其它一些研究也在MPLC患者家族中发现了EGFR-T790M胚系突变。我们先前的一项研究表明,EGFR-R776H胚系突变存在于一个超级MPLC患者家族中,该研究中一名MPLC先证者肺部有多达一百余个肺结节,其中5个证实为腺癌。这些研究一定程度揭示了EGFR胚系突变在MPLC发生中的作用。由于MPLC患者中EGFR突变发生频率较低,到目前为止所描述的少数病例还不足以揭示EGFR突变和MPLC发生的遗传关系。在本研究中,我们旨大样本人群中描述肺癌家系中MPLC先证者EGFR的独特胚系和肿瘤体细胞突变特征,并明确肺癌家系MPLC先证者中EGFR突变情况同散发性肺癌患者EGFR突变频率的差异。方法采用聚合酶链反应（Polymerase chain reaction,PCR）和Sanger测序法对162例肺癌家系中的MPLC先证者（162例肺正常组织和366例多原发肺癌病变）进行EGFR基因突变检测,计算胚系和体细胞突变频率。对3243例肺腺癌患者的10基因组套测序数据结果进行再次分析,以确定散发肺腺癌中EGFR体细胞突变频率。对MPLC先证者患者和散发性肺腺癌患者肿瘤EGFR突变频率进行对比。结果162例MPLC正常组织标本中,19号外显子（3例,1.85%）、20号外显子（8例,4.94%）和21号外显子（5例,3.10%）均存在胚系突变,总发生率为9.88%（16/162）。胚系突变位点包括:外显子 19:p.746₇50del（2,1.23%）,p.746₇51del（1,0.62）;外显子20:p.V769delinsVASV（2,1.23%）,p.S768I（3,1.85%）,p.S768N（1,0.62%）,p.T790M（1,0.62%）和 p.Q791*（1,0.62%）;外显子 21:p.V843I（1,0.62%）和 p.L858R（4,2.74%）。共发现63例MPLC先证者存在肿瘤EGFR体细胞突变（63/162,38.89%）,这些突变包括外显子 18 p.G719S（1例,0.62%）、19p.del（21例,12.96%）、20 p.delins（8例,4.94%）以及外显子20（10例,6.17%）和21（34例,20.99%）的错义突变。在63名存在肿瘤体细胞突变的MPLC先证者中,8名患者同时有多个不同突变。163例先证者患者中,仅有9例显示多个肿瘤病变之间存在EGFR突变一致性。3243例肺腺癌患者中1813例（55.91%）患者肿瘤存在EGFR体细胞突变,这些突变包含外显子18 p.G719A/S/C（78 例,2.41%）、19 p.del（668 例,20.60%）、20 p.delins（4例,0.09%）、20p.S768I（36,1.11%）、20 p.R776H/G/C（12,0.37%）、20 p.T790M（68,2.10%）、21p.L858R（911 例,28.09%）和 21p.L861Q（36 例,1.11%）。MPLC 先证者肿瘤中外显子 19 p.747-752del、20 p.V769delinsVASV 和 20 p.D770delinsDSVD的发生频率显著高于散发性肺腺癌患者。结论本研究首次在肺癌家系MPLC先证者中发现了独特的EGFR突变特征;首次在MPLC先证者中筛选出高频的EGFR胚系突变如外显子19 p.del、20 p.delins、20 p.S768I/N和21 p.L861R。与散发性肺腺癌患者相比,肺癌家系MPLC先证者外显子 19 p.747-752del、20 p.V769delinsVASV 和 20 p.D770delinsDSVD 的频率显著增高。这些结果可能为MPLC高危患者的病因学研究、筛查和临床治疗提供了初步证据。