糖尿病近年来被认为是影响全球主要的健康问题,其主要分为1型和2型糖尿病,其中2型糖尿病人数占绝大部分,主要特征是胰腺中分泌胰岛素不足引起的血液中葡萄糖含量异常(高血糖),极易引起严重的心脑血管疾病。目前还未发现能彻底根治糖尿病的药物,因此降低血糖仍是控制糖尿病的有效手段。市场上传统降糖药物在长期使用以后都出现了不同程度的副作用,本文中所涉及的G蛋白偶联受体119因具有促进GLP-1释放和直接促进胰岛素分泌的双重作用,已作为2型糖尿病降糖药物的新型靶点之一,在降糖方面具有很大的优势和发展前景。前期研究发现母核为5-硝基嘧啶结构的化合物具有很强的GPR119激动活性,但硝基在体内代谢过程中易产生肝毒性,因此本课题主要是对硝基嘧啶母核结构进行修饰,得到一系列新型稠杂嘧啶环体系的GPR119激动剂。依据构效关系研究(SAR),基于片段药物设计理论,设计嘧啶并嘧啶、二氢环戊烯并嘧啶和四氢喹唑啉并嘧啶为母核结构,保留活性片段构象限制的endo-氮杂双环为头部药效团,取代的含氟的苯胺为尾部药效团,共得出28个新型目标化合物,按照相应的设计路线和化学反应条件对其进行合成,并通过核磁共振氢谱和液质联用色谱仪对其结构进行验证,再利用细胞和动物试验的验证,得出活性最强的目标化合物。在嘧啶并嘧啶化合物体外药理活性研究中,其25a(2.2 n M)、31e(8.1 n M)表现出最强激动活性;同时将二氢环戊烯并嘧啶和四氢喹唑啉并嘧啶类化合物进行活性研究,得出活性最好的化合物53(0.27μM)。通过药理活性数据显示,含有endo-氮杂双环片段和含氟原子的芳香苯胺结构化合物显示出更好的激动活性,原因可能是氟原子的引入改善了化合物的亲水性;四氢喹唑啉衍生物较二氢环戊烯并嘧啶表现出更好的GPR119激动作用。随后对化合物25a和31e进行小鼠糖耐量实验,结果显示化合物25a在15 mg/kg剂量下葡萄糖显著降低。虽然该类化合物药理活性不如5-硝基嘧啶化合物活性,但其在药效基团的研究中,更确切地证明了前面所阐述的头尾部侧链具有很好的激动活性,且嘧啶并嘧啶结构在完全激动GPR119受体方面呈现出很强的药效优势,这为研究GPR119完全激动剂提供了一定的研究基础。后期将继续在嘧啶并嘧啶环上进行修饰,期望得到最具开发价值的降糖候选药物。