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第一部分基于尿尼古丁及其代谢物浓度评判社区老年人烟草烟雾暴露状况目的:本研究旨在评价尿中尼古丁及其代谢物浓度评判社区老年人群主动吸烟和被动吸烟状况的效果之优劣,为量化个体烟草烟雾暴露进而较准确评估烟草烟雾相关疾病风险的研究提供科学线索。方法:基于深圳市老年相关疾病队列的基线人群（n=9411）,剔除尿肌酐值和尿尼古丁及其代谢物浓度缺失者、主动吸烟和被动吸烟信息缺失者以及肾功能低下者和尿蛋白阳性者后,最终有6197人纳入本研究。用高效液相色谱串联质谱法测定尿尼古丁（（±）-nicotine,Nic）及其10种代谢物（包括可替宁（cotinine,Cot）、可替宁糖苷（cotinine N-β-D-glucuronide,Cot Gluc）、烟碱糖苷（（S）-nicotine-N-β-glucuronide,Nic Gluc）、反式-3’-羟基可替宁（trans-3’-hydroxy cotinine,OHCot）、反式-3’-羟基可替宁糖苷（trans-3’-hydroxy cotinine O-β-D-glucuronide,OHCot Gluc）、可替宁氮氧化物（（S）-cotinine N-oxide,CNO）、4-羟基-4-（3-吡啶基）丁酸（rac4-hydroxy-4-（3-pyridyl）butanoic acid dicyclohexylamine salt,Hy Py But）、烟碱氮氧化物（（1’S,2’S）-nicotine-1’-oxide,NNO）、降可替宁（（R,S）-norcotinine,Nor Cot）和降烟碱（（R,S）-nornicotine,Nor Nic））的浓度。用全自动生化分析仪测定尿肌酐值。基于尿Nic或其单种代谢物（Nic Gluc、Cot、Cot Gluc、OHCot、OHCot Gluc、NNO、CNO、Hy Py But、Nor Nic或Nor Cot）浓度、∑Nic（Nic与Nic Gluc之浓度和）、∑Cot（Cot与Cot Gluc之浓度和）、∑OHCot（OHCot与OHCot Gluc之浓度和）、总尼古丁当量（total nicotine equivalent,TNE）（TNE2（∑Cot与∑OHCot之浓度和）、TNE3（TNE2与∑Nic之浓度和）、TNE7（TNE3、NNO、CNO、Nor Nic和Nor Cot的浓度总和）或TNE8（TNE7与Hy Py But之浓度和））绘制相应受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic,ROC）,用于评判个体烟草烟雾暴露状况,确定基于尿Nic或其单种代谢物浓度、∑Nic、∑Cot、∑OHCot、TNE2、TNE3、TNE7或TNE8构建的ROC曲线下面积（area under the curve,AUC）、最佳cut-off值及其所对应的特异度、灵敏度、假阳性率、假阴性率和约登指数,并据此评判个体烟草烟雾暴露状况的效果。结果:在总人群中,除尿Nor Nic浓度以外,基于尿Nic或其单种代谢物（Nic Gluc、Cot、Cot Gluc、OHCot、OHCot Gluc、NNO、CNO、Hy Py But或Nor Cot）浓度、两种及上尼古丁代谢物的浓度和（∑Nic、∑Cot、∑OHCot、TNE2、TNE3、TNE7、TNE8）评判个体现在吸烟状况的效果均较好（对应ROC曲线下AUC值均＞0.85）,其中基于尿Cot或CNO浓度的评判效果（两者约登指数均为0.86）优于基于尿尼古丁或其他单种尼古丁代谢物的评判效果。基于尿TNE2、TNE3、TNE7或TNE8评判个体现在吸烟状况的效果（所有最佳cut-off值之约登指数介于0.87~0.88）略优于基于尿尼古丁或其单种代谢物浓度（所有最佳cut-off值之约登指数均＜0..87）的评判效果。但考虑检测成本时,基于尿∑Cot浓度（约登指数为0.87）评判个体主动吸烟状况的性价比优于基于TNE2、TNE3、TNE7或TNE8之评判。在尼古丁代谢率（nicotine metabolic rate,NMR）亚组人群中,基于尿尼古丁或其单种代谢物浓度、∑Nic、∑Cot、∑OHCot、TNE2、TNE3、TNE7、TNE8评估个体主动吸烟状况时,除尿Cot Gluc、OHCot、OHCot Gluc、TNE3和TNE7以外,低NMR组之ROC曲线的最佳cut-off值均大于高NMR组,提示基于同一最佳cut-off值区分不同NMR亚组中主动吸烟者和非吸烟者时可能出现错分。在总人群、性别亚组和NMR亚组人群中,基于尿尼古丁或其单种代谢物浓度、∑Nic、∑Cot、∑OHCot、TNE2、TNE3、TNE7、TNE8评判个体的被动吸烟状况的效果均较差（对应ROC曲线下AUC值均＜0.7,对应点的最佳cut-off值之约登指数均＜0.25）。结论:在总人群中,基于尿Nic和其单种代谢物浓度评判主动吸烟状况效果时,尿Cot或CNO的评判效果居于之首。基于尿TNE2、TNE3、TNE7或TNE8评判个体主动吸烟状况的效果略优于基于尿尼古丁或单种尼古丁代谢物浓度的评判效果。考虑节省检测成本,基于尿∑Cot浓度评判个体主动吸烟状况的性价比高于基于TNE2、TNE3、TNE7或TNE8之评判。在总人群、性别亚组和NMR亚组中,基于尿尼古丁或其单种代谢物浓度、∑Nic、∑Cot、∑OHCot、TNE2、TNE3、TNE7或TNE8评判个体被动吸烟状况的分类效果均较差。第二部分烟草烟雾暴露水平与骨质异常关联及相对端粒长度在两者关联中的中介作用目的:分析基于自报烟草烟雾暴露信息、尿Cot浓度、自报烟草烟雾暴露信息与尿Cot浓度评判个体烟草烟雾暴露状况、尿尼古丁及其代谢物浓度与骨质异常（骨量减少、骨质疏松症）的关联性,评估外周血白细胞相对端粒长度（leukocyte relative telomere length,LTL）在此关联中的中介作用。方法:基于本论文的第一部分研究人群（n=6197）,剔除骨密度缺失者、有骨质疏松症家族史者、患有影响骨代谢的疾病者、服用影响骨代谢药物者和未永久停经女性后,最终5841人纳入本部分研究。用实时荧光定量聚合酶链式反应检测研究对象的LTL。用多分类Logistic回归模型分析性别亚组人群的烟草烟雾暴露状况、尿尼古丁及其代谢物浓度、LTL与骨质异常（骨量减少、骨质疏松症）风险的关联。用限制性立方样条函数分析此关联是否存在非线性剂量–反应关系。用分位数g计算方法评估尿中8种尼古丁代谢物浓度对骨质异常（骨量减少、骨质疏松症）风险的总效应。用中介分析法评估LTL对人群烟草烟雾暴露状况、尿尼古丁及其代谢物浓度与骨质异常风险（骨量减少、骨质疏松症）的关联的中介效应。结果:在男性中,以骨质正常组为参照并调整相应混杂因素后,多分类Logistic回归模型显示:（1）自报现在吸烟者的骨量减少风险高于自报非吸烟者（优势比（odds ratio,OR）:1.33,95%置信区间（confidence interval,CI）:1.05~1.69）或自报从不吸烟者（OR:1.36,95%CI:1.06~1.74）);（2）基于尿Cot浓度判定的现在吸烟者的骨量减少风险高于基于此判定的非吸烟者（OR:1.29,95%CI:1.04~1.61）;（3）基于自报的主动吸烟信息与尿Cot浓度判定的现在吸烟者之骨量减少风险高于基于此判定的非吸烟者（OR:1.37,95%CI:1.10~1.71）;（4）自报现在吸烟者（OR:1.69,95%CI:1.19~2.41）或自报现已戒烟者（OR:1.71,95%CI:1.23~2.37）的骨质疏松症风险均高于自报从不吸烟者。在性别亚组中,分别以其骨量减少组为参照并调整了相应混杂因素后,多分类Logistic回归模型揭示:（1）男性自报现已戒烟者的骨质疏松症风险高于自报从不吸烟者（OR:1.62,95%CI:1.21~2.16）;（2）女性中基于尿Cot浓度判定的非吸烟且有被动吸烟者之骨质疏松症风险低于基于此判定的非吸烟且无被动吸烟者（OR:0.78,95%CI:0.65~0.92）。控制相应混杂因素后,当尿中8种尼古丁代谢物浓度（ln转换）同时各增加对应的一个三分位数时,分位数g计算方法分析提示:（1）当以骨质正常组为参照时,男性骨量减少（OR:1.27,95%CI:1.04~1.55）或骨质疏松症风险均增加（OR:1.50,95%CI:1.14~1.97）,但女性骨质疏松症风险却降低（OR:0.63,95%CI:0.43~0.94）;（2）以骨量减少组为参照时,仅见女性的骨质疏松症（OR:0.62,95%CI:0.50~0.76）风险降低。RCS提示:当调整相应混杂变量后,（1）以骨质正常组为参照,在男性中仅见尿Nic Gluc、OHCot浓度或∑OHCot与其骨量减少风险呈非线性剂量–反应关系（所有总P值和非线性P值均＜0.05）;在女性中仅见尿Nic Gluc浓度与骨质疏松症风险呈非线性剂量–反应关系;（2）以骨量减少组为参照组,女性尿Nic Gluc、OHCot、NNO、∑OHCot、TNE2、LTL与其骨质疏松症风险呈非线性剂量–反应关系（所有总P值和非线性P值均＜0.05）。中介分析提示:在女性中,（1）以骨质正常组为参照时,女性LTL对尿Nic Gluc浓度与骨质疏松症风险的关联有中介效应（中介百分比为9.37%）;（2）以骨量减少组为参照,女性LTL对尿Nic Gluc、Cot、OHCot浓度与骨质疏松症风险的关联有中介效应（中介百分比分别为4.30、8.31和6.71%）;（3）但在男性中未见LTL对尿8种尼古丁代谢物与骨质异常（骨量减少、骨质疏松症）关联的中介效应。结论:本研究揭示,男性现在吸烟者的骨质异常风险高于非吸烟者或从不吸烟者;男性尿Nic Gluc、OHCot浓度、∑OHCot浓度与骨量减少风险均呈非线性剂量–反应关系,女性尿Nic Gluc、OHCot、NNO浓度、∑OHCot、TNE2、LTL与骨质疏松症风险均呈非线性剂量–反应关系。尿中8种尼古丁代谢物浓度同时达到一定水平时可增大对男性骨量减少风险或骨质疏松症风险的总效应,但却降低对女性骨质疏松症风险的总效应。LTL对女性尿Nic Gluc、Cot、OHCot浓度与骨质疏松症风险的关联有中介效应。