阿尔兹海默病（AD）是老年常见的神经退行性疾病,该疾病对社会和患者家庭的造成了极大的医疗和服务负担。但目前还无有效药物能够治疗或停止该病发展的措施。淀粉样β蛋白（Aβ）纤维化致病机制在AD病理研究中具有重要位置。因此研究Aβ对体外神经细胞的生理和病理作用机制,以了解其致病机制并提供新的治疗思路。我们首先运用动态光散射仪、圆二色普仪及原子力显微镜等表征手段研究人类Aβ与啮齿类Aβ的自聚集差异;通过上述多种表征手段证实啮齿类Aβ40与人类Aβ40都会在孵育终点形成成熟纤维。而人类Aβ40和啮齿类Aβ40聚集最为主要的区别在于由Aβ单体形成原纤维的过程中,啮齿类Aβ40开始形成纤维所具有的大量β折叠的时间相比于人类Aβ40较晚,其成核延伸时间点晚于人源Aβ40 4 h左右,与此同时鼠源Aβ40的黏附力明显弱于人源Aβ40,可能就是因此有助于啮齿类动物内源Aβ的清除以保持其脑内Aβ的平衡。因人源Aβ40在AD病理研究中的重要地位,我们在此基础上利用蛋白质组学和信息生物学技术对低浓度淀粉样蛋白诱导神经细胞后所产生的差异蛋白进行分析,从而探索人源Aβ40对神经细胞生理机制的影响。结果表明差异蛋白的功能和作用,Aβ40作用神经细胞1 h和4 h时主要涉及RNA剪接、核运输、细胞骨架依赖性细胞内转运、液泡腔等代谢活动,Aβ40作用于神经细胞12 h和24h影响线粒体基质、泛素结合、钙粘蛋白结合、微管蛋白结合、氧化还原酶复合物、金属簇结合、电子转移等细胞调控作用。Aβ40作用的细胞通路机制从最初的碳代谢和剪切体通路变为了神经退行性疾病相关的信号通路。Aβ40在神经退行性疾病通路中会诱导GSK-3β、APP、CK2等蛋白上调和TUBB、Dynactin等蛋白下调。最后,通过蛋白质组学研究我们发现低浓度淀粉样蛋白涉及上调神经细胞的氧化应激通路,因此探索对人体神经发育中具有要作用的还原性物质视黄醇对体外Aβ40自聚集和Aβ40损伤SH-SY5Y细胞的影响。实验结果表明,视黄醇可以浓度依赖性抑制Aβ40纤维化,并影响Aβ40的聚集形态。细胞活性和活性氧实验结果表明0.1～10μM浓度的视黄醇可以提高细胞活性,减少活性氧的产生,从而改善Aβ40造成的细胞毒性。