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姜黄素（curcumin，CU），是一种从姜科植物中提取的植物多酚，具有抗氧化、抗炎和抗癌的性质；同时研究表明，姜黄素还有降低胆固醇、抗菌、促进伤口愈合、抗痉挛、抗凝、抗肿瘤和防止肝损伤的药理作用。但是姜黄素极差的水溶性和快速的新陈代谢大大降低在口服吸收过程中的生物利用度，从而限制了其临床应用。萘哌地尔（naftopidil，Naf），是一种高选择性的α1受体拮抗剂，并兼有钙离子拮抗作用和5-HT1A受体激动作用。萘哌地尔能有效地降低血压，降压效果持久，并无明显的首剂效应和耐药现象；同时Naf能缓解α1A和α1D受体所致的前列腺和尿路的交感神经性紧张，降低前列腺内压，因而被用于前列腺的良性增生。但是由于萘哌地尔难溶于水，在体内难吸收且不稳定，从而限制了萘哌地尔在临床上的应用以及进一步的研究。针对于提高难溶性药物的溶解度，自微乳释药系统具有明显的优势，但由于它一般是液体制剂，包装在软胶囊或硬胶囊中，因而使生产过程复杂化、成本高、制剂成分易与胶囊壳相容、长期储存还可能发生胶囊泄露，并且还有剂型单一的缺点。为克服这些缺点，并结合SMEDDS和固体制剂的优点，本论文分别以CU和Naf作为模型药物，制备CU-SMEDDS-ALG-beads和Naf-SMEDDS-ALG-beads，以提高药物的溶解度和口服生物利用度。第一部分姜黄素自乳化海藻酸钙微丸的研究1．建立CU的UV含量测定方法，CU在50%乙醇中的最大检测波长为424nm，在0.5μg/mL～6μg/mL浓度范围内，吸光度与药物浓度呈良好的线性关系。其日内、日间精密度和回收率均符合方法学要求。2. CU-SMEDDS-ALG-beads的制备，采用滴制法制备自乳化微丸，恒温干燥法和冷冻干燥法得到的干燥微丸均具有良好的流动性和外观。3.考察CU-SMEDDS-ALG-beads的粒径和zeta电位，粒径均小于100nm。通过DSC扫描，对CU-SMEDDS-ALG-beads中CU的存在状态进行考察。采用恒温水浴震荡法对制剂进行体外释放考察，考察ALG浓度、氯化钙浓度、液体自微乳/ALG溶液的比例对CU-SMEDDS-ALG-beads的释放影响。第二部分萘哌地尔自乳化海藻酸钙微丸的研究1.建立Naf的UV含量测定方法，Naf在50%乙醇中的最大检测波长为283nm，在5.0μg/mL～40.0μg/mL浓度范围内，吸光度与药物浓度呈良好的线性关系。其日内、日间精密度和回收率均符合方法学要求。2. Naf-SMEDDS-ALG-beads的制备，采用滴制法制备自乳化微丸，，恒温干燥法和冷冻干燥法得到的干燥微丸均具有良好的流动性和外观。3.考察Naf-SMEDDS-ALG-beads的粒径和zeta电位，粒径均小于100nm。通过DSC扫描，对Naf-SMEDDS-ALG-beads中Naf的存在状态进行考察。采用恒温水浴震荡法对制剂进行体外释放考察，考察ALG浓度、氯化钙浓度、液体自微乳/ALG溶液的比例对Naf-SMEDDS-ALG-beads的释放影响。第三部分萘哌地尔自乳化海藻酸钙微丸在大鼠体内药动学初步研究1.建立Naf的HPLC含量测定方法，Naf在4.8min左右出峰，峰形较好，血浆峰不影响药物的测定。在10—1600ng/ml的浓度范围，具有良好的线性关系，标准曲线方程为A=0.4717C+1.3536，R=0.9998。其提取回收率、方法回收率、日内日间精密度均符合方法学要求。2.以non-SMEDDS-ALG-beads和Naf-SMEDDS为参比，对Naf-SMEDDS-ALG-beads的药代动力学进行研究。结果表明，Naf-SMEDDS-ALG-beads与non-SMEDDS-ALG-beads相比，tmax提前，Cmax提高了2.64倍， AUC0-24h提高了4.53倍。表明Naf-SMEDDS-ALG-beads能改善Naf的口服生物利用度。Naf-SMEDDS与non-SMEDDS-ALG-beads相比，tmax大大提前，Cmax提高了3.20倍，AUC0-24h提高了6.67倍。本课题制备的自乳化海藻酸钙释药系统能显著提高难溶性药物的溶解度和口服生物利用度，实现了液体制剂固体化的目标。同时为CU和Naf在临床上的应用开辟了新的前景。