中风是全球第二大致死原因,是残疾的主要原因。中国每年有250万新增中风病例,其中160万人死于缺血性中风。中风幸存者中,3/4的病人具有身体疾病,2/3的患者有认知障碍,导致患者的生活质量明显下降,给病人家庭和社会带来沉重的经济负担。中风分缺血性中风和出血性中风。缺血性中风由动脉堵塞引起,出血性中风由脑内或大脑周围的动脉血管破裂所致。我国有超过80%的中风病例属于缺血性,以阻塞血液供应导致脑梗为特征。虽然静脉溶栓法是缺血性脑中风最基本和最有效的治疗方法,但该疗法的限制因素很多,尤其是狭窄的治疗时间窗（3-6小时）。神经保护治疗是一种有望替代溶栓治疗的方法,本课题主要从事神经保护剂研究。缺血性脑卒中的发病机制涉及到氧化应激,而大量的活性氧簇（ROS）的产生是导致氧化应激损伤的主要原因。大量的研究表明,外源性补充具有去除ROS活性的抗氧化剂可能是一种潜在的治疗脑卒中神经损伤的方法。通过文献调研,本课题组发现具有吲哚母核的褪黑素（MLT）及其类似物表现出优秀的抗氧化活性,具有显著的神经保护活性。在前期研究中,合成了大量的MLT类似物,部分化合物表现出良好的抗氧化活性。上述研究中结构修饰主要集中在吲哚环的3-取代侧链和5-位取代基,本课题选择5-甲氧基吲哚-2-羧酸为先导化合物,拟针对吲哚环的2-位取代侧链和5-位取代基进行结构修饰与改造,探索研究具有抗氧化活性的新型脑缺血治疗药物。本课题合成了28个目标化合物,并通过HRMS、~1H-NMR和13C-NMR进行了结构确证,所有化合物均未见文献报告。初步药效学评价研究表明:化合物CLY-T15和CLY-T17在200 mg/kg和100 mg/kg剂量组能够明显地延长急性脑缺血小鼠的存活时间;化合物CLY-T2和CLY-T7在100 mg/kg、50 mg/kg和25mg/kg剂量组均能够明显地延长急性脑缺血小鼠的存活时间,并呈剂量依赖性,显示出良好的神经保护活性。体外药理活性筛选结果表明:目标化合物CLY-T1、CLY-T2、CLY-T3、CLY-T4、CLY-T5、CLY-T7、CLY-T8、CLY-T9、CLY-T10在0.1μM、1μM和10μM三个剂量组对H2O2诱导的PC12细胞损伤均表现出良好的保护活性,优于阳性对照药MLT。综合体内外活性测试结果,CLY-T2和CLY-T7均表现出较为突出的神经保护活性,在后续工作中我们将对这两个化合物进行深入的研究。同时,体外药理活性筛选、作用机制研究、毒理及详细的药效学评价将在后续的工作中继续进行。