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第一部分抑郁症慢性不可预知应激模型大鼠海马结构有髓神经纤维髓鞘损伤的研究目的：探讨抑郁症慢性不可预知应激模型大鼠行为学及海马结构CA1和DG有髓神经纤维及髓鞘的改变,以期认识抑郁症行为学改变的形态学基础。方法：雄性SD大鼠(4-5周龄,100-150 g)120只,先进行适应性喂养2周,每笼5只饲养。再调整糖水偏好基线2周,根据糖水偏好百分比淘汰糖水偏好水平低于糖水基线的大鼠。将剩余的大鼠按成模率约30%配比,随机分为空白对照组(n=24)及慢性不可预知性应激模型组(CUS组)(n=72)。CUS组大鼠每笼1只孤养,给予4周慢性不可预知应激。每周均对两组大鼠进行活动观察、体重测量和糖水偏好实验。另外,在造模第4周末进行糖水偏好实验、旷场实验和高架十字迷宫实验。根据行为学实验结果确定CUS组成模大鼠为12只。造模结束后,用透射电镜定性观察髓鞘超微结构改变,并运用体视学方法结合透射电镜技术对各组大鼠海马结构及CA1亚区和DG总体积、有髓神经纤维长度密度及总长度、有髓神经纤维体积密度及总体积、髓鞘体积密度及总体积、轴突体积密度及总体积以及有髓神经纤维内外直径、内外周长等进行研究。结果：1.行为学结果：经过4周应激后,CUS组大鼠与空白对照组相比较,体重显著降低(p=0.010<0.05),糖水偏好明显下降(p=0.007<0.05)。旷场实验中CUS组大鼠中央区域时间比明显降低(p=0.040<0.05),中央区域路程和中央路程比明显降低(p=0.024<0.05,p=0.022<0.05)。高架十字迷宫实验参数空白对照组和CUS组之间无显著差异(p>0.05)。2.体积结果：空白对照组和CUS组大鼠的海马结构总体积、CA1总体积和DG总体积均没有显著性改变(p>0.05)。3.CA1区有髓神经纤维髓鞘结果:CUS组大鼠海马CA1内有髓神经纤维髓鞘出现板层分离、节段性脱髓鞘等病变。CUS组大鼠海马CA1内有髓神经纤维总长度较空白对照组显著下降24.2%(p=0.045<0.05),总体积显著下降30.2%(p=0.009<0.05),髓鞘总体积显著下降41.4%(p=0.044<0.05),轴突总体积显著下降49.4%(p=0.012<0.05)。CUS组有髓神经纤维内外直径、内外直径比、内外直径差/2、内外周长、内外周长比等髓鞘参数与空白对照组相比较,均不存在显著性差异(p>0.05)。CUS组大鼠CA1有髓神经纤维髓鞘总体积下降主要是因为髓鞘厚度在0.15μm～0.20μm的有髓神经纤维减少所致(p<0.05)。4.DG有髓神经纤维髓鞘结果：CUS组大鼠海马结构DG可见脱髓鞘现象,但是CUS组大鼠海马结构DG内损伤的有髓神经纤维比例(7.21±1.24%)与空白对照组(4.84±1.55%)之间无显著性差异(p>0.05)。与空白对照组相比较,CUS组有髓神经纤维总长度、总体积,髓鞘总体积,轴突总体积,有髓神经纤维内外直径、内外周长等均不存在显著性差异(p>0.05)。结论：本研究发现为期4周的CUS干预后雄性SD大鼠出现快感缺失等抑郁样行为表现。抑郁症CUS模型大鼠海马结构内存在有髓神经纤维节段性脱髓鞘、髓鞘板层分离等损伤。CUS组大鼠海马CA1区有髓神经纤维出现脱髓鞘改变。海马CA1区的脱髓鞘改变可能参与抑郁症的发病过程。第二部分氟西汀对抑郁症慢性不可预知应激模型大鼠海马结构有髓神经纤维髓鞘损伤影响的研究目的：进一步探讨抗抑郁药物氟西汀是否能修复抑郁症CUS模型大鼠海马结构CA1区、CA3区和DG有髓神经纤维髓鞘损伤,并改善抑郁样行为。方法：雄性SD大鼠(4-5周龄,120～160 g)150只,先进行适应性喂养2周,每笼5只饲养。再进行糖水训练,糖水偏好基线稳定后,根据糖水偏好百分比淘汰糖水偏好水平低于糖水基线的大鼠。将剩余的大鼠按成模率约30%配比,随机分为对照组(n=15)及慢性不可预知性应激模型组(CUS组)(n=113)。CUS组大鼠每笼1只孤养,给予4周慢性不可预知应激。对照组不做任何的干预。每周测量体重和进行糖水偏好实验,第4周末根据糖水偏好实验结果筛选出CUS组成模大鼠(n=30),将成模大鼠随机分为CUS组(n=15)和氟西汀组(n=15)。氟西汀组大鼠腹腔注射5 mg/kg氟西汀,CUS模型组和对照组则注射等体积生理盐水,每天一次,共持续21 d。药物注射期间,氟西汀组和CUS组继续给予慢性不可预见性应激。每周进行大鼠活动观察、体重测量和糖水偏好实验。氟西汀干预最后一周用糖水偏好实验、旷场实验、高架十字迷宫实验检验大鼠行为学改变。行为学测试结束后,每组随机选取5只大鼠进行体视学定量研究。运用透射电镜定性观察髓鞘超微结构改变,并用电镜技术结合无偏体视学方法测量并计算每只大鼠海马结构及亚区CA1、CA3和DG的总体积、海马结构亚区有髓神经纤维总长度和总体积、髓鞘总体积和轴突总体积、有髓神经纤维内外直径和内外周长等。结果：1.行为学测试果：氟西汀干预第三周末,氟西汀组的糖水偏好显著高于CUS组(p=0.045<0.05)；在旷场试验和高架十字迷宫实验中,氟西汀干预三周后没有明显改善CUS模型大鼠的自发活动减少和焦虑样行为(p>0.05)。另外,与对照组比较,CUS组大鼠在旷场中的5 min运动总路程、平均速度明显减少(p=0.020<0.05)。高架十字迷宫实验中,与对照组比较,CUS组大鼠5 min开臂滞留时间、开臂滞留时间百分比显著性下降(p=0.047<0.05,p=0.044<0.05),闭臂滞留时间百分比显著性增加(p=0.024<0.05)。2.电镜超微结构结果：对照组髓鞘结构正常,而CUS组和氟西汀组大鼠海马结构各亚区内有髓神经纤维髓鞘均有出现板层分离、节段性脱髓鞘等病变。CUS组和氟西汀组大鼠海马CA3和DG也偶有板层分离、节段性脱髓鞘现象,而对照组有髓神经纤维髓鞘结构完整,损伤的有髓神经纤维比例三组之间无显著性差异(p>0.05)。3.体积结果：CUS组大鼠CA1区体积较对照组比较显著性降低20.0%(F=3.21,p=0.019<0.05),而CA3、DG区域均无显著性改变(p>0.05)；氟西汀组与CUS组、对照组之间比较,CA1区、CA3区和DG体积均无显著性差异(p>0.05)；三组之间的海马结构总体积也无显著性差异(p>0.05)。4.CA1区、CA3和DG有髓神经纤维髓鞘结果：CUS组大鼠CA1区有髓神经纤维总长度显著低于对照组(F=4.112,p=0.027<0.05),CUS组大鼠CA1区有髓神经纤维总体积显著低于对照组(F=4.192,p=0.015<0.05),而三组之间的髓鞘总体积和轴突总体积无显著性差异(F=1.217,p=0.330>0.05；F=2.178,p=0.156>0.05),与对照组比较,CUS组的CA1有髓神经纤维脱髓鞘主要是髓鞘厚度在0.20μm～ 0.30μm的的有髓神经纤维髓鞘丢失所导致(p<0.05)；CA3和DG的有髓神经纤维总长度和总体积,髓鞘总体积和轴突总体积,有髓神经纤维内外直径、内外周长等参数,三组之间均不存在显著性差异(p>0.05)。结论：经过7周应激,抑郁大鼠海马CA1区出现体积萎缩。氟西汀可以改善抑郁症CUS模型大鼠的核心症状快感缺失,但对抑郁大鼠的脱髓鞘改变没有明显改善作用。