【摘 要】
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癌症已成为世界范围内的主要死亡原因,是人类健康的主要威胁。目前抗肿瘤药物在治疗领域已取得重大进步,设计合成高效低毒、选择性高的新型抗癌药物在药物研发领域尤为重要。伊马替尼作为一种小分子酪氨酸激酶抑制剂,主要靶向3种酪氨酸激酶受体包括Bcr-Ab1、c-Kit和PDGFR受体,同时也广泛应用于与其他受体有关的肿瘤疾病的治疗。目前伊马替尼在治疗CML上取得了显著的疗效,但随着在临床上的广泛应用,伊马替
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癌症已成为世界范围内的主要死亡原因,是人类健康的主要威胁。目前抗肿瘤药物在治疗领域已取得重大进步,设计合成高效低毒、选择性高的新型抗癌药物在药物研发领域尤为重要。伊马替尼作为一种小分子酪氨酸激酶抑制剂,主要靶向3种酪氨酸激酶受体包括Bcr-Ab1、c-Kit和PDGFR受体,同时也广泛应用于与其他受体有关的肿瘤疾病的治疗。目前伊马替尼在治疗CML上取得了显著的疗效,但随着在临床上的广泛应用,伊马替尼引起的耐药性、不良反应和脱靶等问题也引起了人们的关注。解决上述出现的这些问题,合成新型酪氨酸激酶抑制剂依旧是抗肿瘤药物领域研究的热点。因此,我们设计合成了一系列伊马替尼衍生物并研究其生物活性,期望为临床提供潜在的候选药物。本研究课题以伊马替尼的构效关系为指导,通过生物电子等排原理用结构新颖的小分子胺替换疏水基团N-甲基哌嗪结构,得到A系列化合物;保留伊马替尼的关键中间体伊马酸结构,利用药物拼合原理将优势片段拼接到伊马酸结构中,设计并合成B系列化合物。所合成的A、B两个系列共计20个目标化合物都经~1H NMR、13C NMR和HR-MS谱进行结构确认,并采用MTT法初步测试这些化合物的体外抗肿瘤活性。在这些化合物中,化合物A-02、A-04、A-05、A-06、A-07、A-08、A-09、A-10、B-05、B-07和B-09都显示出较好的抑制作用,其中化合物A-08对MDA-MB-231、MCF-7、He La、A498细胞株均具有显著的抗肿瘤作用,IC50值分别为21.45μmol·L-1、33.57μmol·L-1、45.18μmol·L-1和31.00μmol·L-1。同时,细胞划痕实验、细胞黏附实验、细胞侵袭实验和细胞凋亡实验结果表明A-08以剂量依赖性的方式抑制癌细胞的增殖,均显示出了良好的抑制效果,值得进一步深入研究。该论文有图27幅,表11个,参考文献98篇。
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