阿帕替尼治疗化疗耐药的食管鳞癌的疗效与安全性分析

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背景与目的:  食管癌(esophageal cancer,EC)是全世界比较常见的恶性肿瘤,其发病率和死亡率占世界恶性肿瘤的第八位和第九位;尤其在中国,食管癌的发病率和死亡率更高,分别占中国恶性肿瘤的第三位和第四位。食管癌因早期没有典型症状,所以大部分患者出现症状并就诊时大多已经进展到晚期,错过了最佳治疗时期,治疗手段有限,故其生存率较低,5年生存率仅为10%-25%。  中国食管鳞癌患者居多,对化疗中度敏感。以化疗为基础的全身治疗5年生存率为6.4%;化疗近期缓解率为50%,缓解期短。食管癌的一线化疗方案主要以铂类或氟尿嘧啶类为基础的联合用药,其有效率可以达到40%~60%。一线化疗失败后,在二线化疗方案的选择上,可以选择单药,如常见的有紫杉类药物、替吉奥以及伊立替康;也可以选择双药联合,如多西他赛联合铂类药物,多西他赛联合氟尿嘧啶类药物,伊立替康联合氟尿嘧啶类药物;或者三药联合方案。然而这些药物在治疗经一线化疗失败后的中晚期食管癌方面获益有限。  分子靶向治疗具有特异性强、副作用小等优点,成为治疗晚期食管癌的有效手段。晚期食管癌的靶向治疗的分子基础主要有EGFR、HER-2、VEGF等。有研究表明抗VEGF单克隆抗体包括贝伐珠单抗、舒尼替尼、索拉非尼、雷莫芦单抗等治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者显示出较好的疗效。抗VEGF治疗不仅提高了食管腺癌患者的ORR(Objective Response Rate,客观缓解率),而且患者的PFS(progression-free survival,无进展生存期)及OS(overall survival,总生存期)均显著延长。阿帕替尼在治疗胃癌的Ⅲ期临床试验中显示出较好的治疗效果,并于2014年10月被批准上市,用于治疗既往接受过2种及以上系统化疗后复发或进展的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌的治疗。食管鳞癌是具有中国特色的瘤种,目前尚无有效的二线靶向治疗方案。有临床前研究表明阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性,可以高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点,并且阿帕替尼已在Ⅰ期临床中对食管癌显示了初步疗效,阿帕替尼在食管鳞癌方面可能具有良好的临床应用前景。  本研究通过对2015年6月至2017年6月期间于郑州大学第一附属医院就诊的120例经一线化疗失败后的转移性食管鳞状细胞癌患者进行回顾性分析研究,并对其进行疗效评价及生存分析,探讨阿帕替尼二线治疗晚期食管鳞癌的临床疗效以及不良反应。  资料与方法:  收集郑州大学第一附属医院于2015年6月至2017年6月收治并经病理学确诊为晚期食管鳞状细胞癌患者120例,既往均接受过一线化疗后进展,其中60例患者口服阿帕替尼单药500mg/d直至疾病进展或出现患者不能耐受的毒副反应(观察组),其余60例患者给予伊立替康单药治疗,每2周接受伊立替康180mg/m2治疗持续2年或至疾病进展,或出现不可耐受的毒性(对照组)。对患者进行随访,观察并记录患者的疾病反应率以及不良反应。统计学分析采用SPSS19.0软件进行,分类资料采用χ2检验,采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,P<0.05表示差异具有统计学意义。  结果:  1.阿帕替尼组的客观缓解率为16.67%,伊立替康组的客观缓解率为13.33%,尽管观察组优于对照组,但差异不具有统计学意义(P>0.05)。  2.阿帕替尼组的疾病控制率为46.67%,伊立替康组的疾病控制率为41.67%,尽管观察组优于对照组,但差异不具有统计学意义(P>0.05)。  3.阿帕替尼组的中位无进展生存期为3.4个月,优于伊立替康组的3.1个月,但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。  4.阿帕替尼组的中位总生存期为5.8个月,优于伊立替康组的5.5个月,但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。  5.阿帕替尼组的主要毒副反应为白细胞减少、贫血、高血压、蛋白尿、食欲减退、手足皮肤反应等。经对症治疗后均有所好转,未出现治疗相关死亡病例。  结论:  阿帕替尼二线治疗晚期食管鳞癌,不仅提高了患者的近期有效率,延长了患者的无疾病进展生存期,且不良反应可以耐受,可以为晚期食管鳞癌患者的二线治疗提供依据。
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