原发性肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，其病程短、发展快、死亡率高，排在世界肿瘤死亡率的第三位。据国际癌症研究中心(IARC)估计：我国每年约有11万人死于肝癌，占全世界肝癌死亡人数的45％以上。加之肝癌患者的5年生存率极低，从而使之成为威胁我国人群健康最重大的疾病之一。　　 肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是最常见的原发性肝癌，发病机制十分复杂，成因不明，已知诱因包括病毒感染、黄曲霉毒素摄入、肝脏长期慢性炎症、肝硬化等，而性别差异是HCC发生发展的一个非常重要的特征。人群流行病学调查发现：男性。HCC平均发生比率是女性的3-5倍，而对于年龄在50岁以下的男性，HCC发生率则达到女性的7-10倍。在预后方面，男性患者生存率低、生存期短，而女性治疗后具有相对较高的生存率和较低的复发率。　　 为了研究肝癌在发展中的性别差异，我们建立了小鼠原位肝癌模型，并对其进行了优化。此模型中，肿瘤位于肝脏，以单发性为主，并表达多种肿瘤恶性相关的蛋白；肿瘤结节的生长与血供特征与人类原发性肝癌相似；并且出现血道转移(肝内及肺转移)和淋巴道转移。并且在此肝癌模型的发展过程中，肝癌进展存在明显的性别差异。故该模型是一种可以用于研究原发性肝癌发展及转移机制，研究肝癌性别差异的理想的原发性肝癌模型。　　 在本论文中，基于已经建立的HCC小鼠模型，我们通过对雄鼠去势和补充雌激素的方法建立了研究肝癌发展性别差异的动物模型。我们检测了肿瘤小鼠生存时间、肿瘤重量以及血清AFP的水平，发现去势雄鼠与雄鼠之间没有显著差异，雄鼠和雌鼠之间有显著差异，而补充雌激素可以减轻这种性别差异。进一步的组织学及免疫组化研究发现，雌鼠体内的肝肿瘤恶性较雄鼠和去势雄鼠降低，包括肝肿瘤侵袭恶性降低(MMP-2、MMP-9的表达降低)，细胞周期受阻滞(CyclinA、CyclinD1的表达降低)，细胞凋亡增加(cleaved-caspase3的表达增加)。而且，补充雌激素后，雄鼠和去势鼠的组织学检测结果与雌鼠类似。这些结果都说明雌激素在肝癌发展过程中发挥了重要的调控作用，这种调控与肝肿瘤、肝癌发展中性别差异密切相关。　　 为了确认动物模型中结论，并探讨其中可能的分子机制，我们用雌激素处理细胞(H22和HepG2细胞株)建立了体外分析模型。我们发现雌激素可以通过雌激素受体(ER)，抑制NF-κB的活性，而抑制了下游一些相关蛋白的表达，如CyclinD1，MMP-2，Bcl-2等，从而促进了肿瘤细胞凋亡，抑制了肿瘤细胞的生长和侵袭，体内外的分析结果相吻合，证实雌激素在降低肝肿瘤的恶性程度方面起着重要作用。　　 本研究结果有助于阐明肝癌发展过程中存在性别差异这一流行病学现象，并为肝癌临床干预，合理用药，开发雌激素类似物的新用途等提供了科学根据。