当前,为寻找新的活性分子,通常都是采用合成化合物库的方法对一类分子进行生物活性的研究。这样不但可以对分子的各种生物活性进行广泛的研究,更可以依据大量的测试数据确定一定的构效关系,也就为新药物的研究开发奠定了基础。一、抑制高致病禽流感病毒H5N1进入宿主的皂苷的合成及构效关系研究皂苷是一类具有多种药效活性的三萜及甾体的糖缀合物,不仅显示了广谱的抗肿瘤作用而且对多种病毒都具有显著的抑制作用。本论文以首次发现的作用于H5N1高致病禽流感病毒的血凝素蛋白的小分子活性抑制剂——chlorogenin 3-O-β-chacotrioside YC-72 and chlorogenin 6-α-O-actyl-3-O-β-chacotrioside GC-29。为研究该系列化合物的构效关系以便于开发活性更高的H5N1小分子活性抑制剂,我们以化合物YC-72为先导化合物设计合成了8个结构类似物来研究其甾体母核和糖链对活性的影响。研究发现马铃薯三糖熊果酸甲酯衍生物5具有同化合物YC-72相似的抗病毒活性。初步构效关系研究表明:苷元的多稠环结构是活性必需的;马铃薯三糖片段在皂苷抗禽流感病毒中扮演着重要角色,简化为二糖后活性消失。二、抗肿瘤蒽环鼠李糖苷的合成及构效关系研究大黄素对多种肿瘤细胞株显示了一定的抑制作用,由于其与DNA的结合能力不强造成了其抗肿瘤作用较弱,而天然存在的大黄素β糖苷显示了很强的细胞毒活性。本文设计合成了三个系列的蒽环鼠李糖糖苷化合物包括大黄素鼠李糖糖苷、蒽酮鼠李糖糖苷和杂原子蒽酮鼠李糖糖苷,并进行了相关的生物活性测试,初步阐明了其构效关系。为有效地降低蒽酮鼠李糖糖苷的心脏毒性,设计合成了系列在其C-10亚甲基引入Ac的衍生物。活性测试表明C-10亚甲基引入Ac不仅可以提高化合物的细胞毒活性而且可以降低其毒性。此外,本论文应用生物电子等排体原理设计合成了三个不同系列的杂原子蒽酮鼠李糖糖苷化合物,并进行了相关的生物活性测试,初步阐明了其构效关系,发现了一个具有新型的结构骨架的抗肿瘤先导化合物2-[4-O-(2’,3’-Di-O-acetyl-α-L-rhamnopyranosyl)-8-methyl-2H-chromeno[4,3,2-c,d]indazol-2-yl]-1-N, N-diethylethanamine (119)。采用荧光滴定法测试了所合成的蒽环鼠李糖糖苷类似物与CT-DNA的结合能力。实验结果显示所合成的蒽环鼠李糖糖苷化合物与DNA的作用存在插入结合模式,即化合物插入DNA双链中,与碱基结合,从而可能阻止DNA的进一步复制。这为从分子水平上研究治疗癌症等疾病的新型药物提供了一定的实验依据。三、选择性PDE4抑制剂的设计、合成及构效关系研究选择性PDE4抑制剂是一类治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的有效药物,但用于临床的现有的选择性PDE4抑制剂大都有致呕吐等副作用。本文通过计算机辅助设计了解了PDE4结合腔的特征和活性位点的结合方式,明确了了选择性PDE4抑制剂的药效团特征,建立了PDE4抑制剂的药效团模型。分别设计合成了以四氢异喹啉和氨基苯酞为骨架的两类小分子杂环化合物,并对部分四氢异喹啉衍生物测试了其相关的生物活性,初步确定了其构效关系,发现了两个对PDE4有较好抑制活性的先导化合物(7-cyclopentyloxy)-6-methoxy-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methanone (155)和Methyl 7-(cyclopentyloxy)-6-methoxy-2-(4-methoxy- benzoyl)-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylate (170)。以化合物155和170为先导化合物进行结构修饰,设计合成了其结构类物物,活性测试正在进行当中。