本论文分为两个部分,分别为CD47在系统性红斑狼疮中的作用、炎症条件下调节SIRPα对吞噬作用的影响。一、CD47在自身免疫肾炎的作用:CD47是一种机体用于自身识别的标志物,在调节天然免疫和获得性免疫中都发挥着重要的作用。在自身免疫疾病,例如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)中,CD47对自身抗体的产生,以及对自身反应T淋巴细胞和B淋巴细胞的激活,这些都研究的不是很清楚。为此,我们获得了CD47-/--Faslpr小鼠,检测了其肾脏病理改变、累积生存率、蛋白尿、脾脏肿大程度以及自身抗体的产生等生化指标。我们发现CD47-/--Faslpr小鼠与Faslpr小鼠相比生存时间更长,肾小球细胞增生,急性肾小管萎缩和液泡化等自身免疫狼疮肾炎的症状并不明显。CD47-/--Faslpr小鼠产生了低水平的蛋白尿,脾肿大程度也大大减轻。在CD47基因敲除后,Faslpr小鼠血清中抗核抗体(antinuclearantibodies,ANAs)以及抗双链 DNA 抗体(anti-double-stranded DNA anti-dsDNA antibodies,anti-dsDNA)发生了显著的降低。与FasIpr小鼠相比,CD47-/--Faslpr小鼠肾小球C3和C1 q沉淀以及IgG沉淀显著减少,但是IgM沉淀没有受到影响。通过机制研究我们发现,在用抗原免疫小鼠以后,CD47敲除会影响高亲和力IgG抗体的产生,但是不影响IgM的产生。这是由于二级淋巴器官中,滤泡T淋巴细胞产生减少了,导致了生发中心发育受损。总而言之,我们的结果首次证明了 CD47敲除能够降低Faslpr小鼠自身IgG抗体的产生,缓解狼疮肾炎的症状。二、炎症条件下调节SIRPα对吞噬作用的影响SIRPα(signal-inhibitory regulatory protein α)属于信号转导蛋白家族(Signal-regulatory protein family),是 immunoglobulin superfamily(IgSF)免疫球蛋白超家族中的一种细胞表面跨膜糖蛋白,胞外有三个特征性的同源IgSF区域。研究表明SIRP 在细胞分化、增殖、迁移、凋亡中都起到非常重要的作用,LPS能够诱导巨噬细胞SIRPα蛋白表达的降低,这是通过miRNA的调控来实现了,而我们之前发现IL-17A能够升高巨噬细胞SIRPα蛋白的表达,这些均表明巨噬细胞中SIRPα蛋白表达是可以被调控的。本论文通过研究发现SIRPα在体内受到各种细胞因子的调控,这种调控能够影响巨噬细胞对自身细胞甚至是肿瘤细胞的吞噬。揭示了其在免疫系统特别是天然免疫系统中可能的作用。我们以 LPS 作为阳性对照,使用 IL-1β、IL-6、IFNγ、IL-4、IL-10、IL-17A和TNFα等细胞因子来刺激巨噬细胞,检测巨噬细胞内SIRPα蛋白水平的表达,发现SIRPα蛋白水平能够被细胞因子调控,主要通过NFκB、MAPK以及JAK-STATs信号通路来实现,而miR-17、miR-20a和miR-106a参与了这一过程。但是这种转录后水平的调控不依赖于c-myc的表达,受到c-myc的负反馈调节。IL-1β、IL-6、IFNγ、IL-4、IL-10、IL-17A 和 TNFα 通过 MAPK、NFκB 和 JAK-STAT调节c-myc以及miR-17、miR-20a和miR-106a的水平进而对SIRPα蛋白水平的表达进行调控。并且,SIRPα蛋白水平的变化并不影响巨噬细胞对E.coli、Zymosan和凋亡细胞的吞噬,而且与巨噬细胞ROS的产生并无明显的关联。但是,SIRPα蛋白表达降低能够促进巨噬细胞对正常血红细胞以及肿瘤细胞的吞噬,并且显著增强肿瘤特异性抗体介导的吞噬作用。总而言之,我们成功的实现了对SIRPα蛋白水平的调控,了解了其调节的信号通路,分析了 SIRPα蛋白水平降低对巨噬细胞免疫应答的影响。而巨噬细胞表面SIRPα蛋白水平的降低促进了巨噬细胞对CD47+细胞的吞噬,为治疗肿瘤提供了新的可能。