蛋白KIAA1751和XLF的功能研究

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真核生物对维持基因组的稳定性及防止非整倍体的产生,有其一套完整的保护机制,即细胞周期调控、检验点调控以及对损伤DNA的修复。当细胞感应到DNA损伤、复制应力或有丝分裂异常,招募和激活其下游的信号转导分子和效应分子,延迟细胞进入细胞周期的下一个阶段。DNA双链损伤(DSB)是已知的最严重的细胞损伤,只要有一处未被修复的DSB就能引发程序性细胞凋亡。同源重组(HR)和非同源末端连接(NHEJ)是细胞内最主要的DSB修复途径。本论文分为两个部分:(1)KIAA1751是一个含有ASH结构域的蛋白。含有这个结构域的蛋白通常与纤毛、鞭毛、中心体、以及高尔基体有关,并具有结合微管的功能。本文发现KIAA1751蛋白在细胞内主要定位在细胞核,ASH结构域突变体(N475A)对细胞内定位没有明显变化。抑制KIAA1751的表达导致紫杉醇诱导的纺锤体装配检验点激活的缺陷,提示KIAA1751参与纺锤体装配检验点的调控。(2)NHEJ核心因子XLF通过与XRCC4-连接酶Ⅳ复合物中的XRCC4结合,来稳定并激活DNA连接酶Ⅳ对损伤DNA末端的连接活性;Werner综合症中缺陷的蛋白WRN既有解旋酶活性,又有外切核酸酶活性。在XRCC4-连接酶Ⅳ复合物与损伤DNA末端连接之前,WRN可以通过结合XRCC4来与这一复合物相互作用,激活其自身的外切核酸酶活性,使得其在NHEJ过程中作为DNA末端加工因子行使核酸酶功能。我们验证了抑制XLF的表达导致DNA损伤修复的缺陷,发现XLF自身和WRN对XLF的转录有正调节作用。
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