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Wnt信号通路和NF-κB信号通路分别在肿瘤发生和炎症反应中发挥着重要的作用。Wnt信号通路的过度激活会导致多种肿瘤的发生,如结肠癌、乳腺癌等。而NF-κB信号通路的异常调控会造成机体免疫系统失衡。本文主要分为两个部分,分别研究了p15RS对Wnt/β-catenin信号通路的调控以及GdX通过调控NF-κB信号通路参与先天免疫反应的调节。p15RS是一个p15INK相关蛋白,实验室前期的报道发现p15RS能够通过抑制β-catenin与TCF4的结合来负调控Wnt/β-catenin信号通路。然而,p15RS是怎样作为一个内在的转录抑制因子抑制基因的转录还并不清楚。在本论文的第一部分研究中,我们发现p15RS可以通过与去乙酰化酶HDAC2相互作用,使Wnt靶基因的启动子区组蛋白维持在一个低乙酰化的状态。加入去乙酰化酶抑制剂会影响p15RS对Wnt/β-catenin信号通路的抑制作用。利用si RNA敲低HDAC2的表达会显著阻碍p15RS对Wnt基因转录的抑制。有意思的是,过量表达p15RS导致c-MYC启动子区组蛋白乙酰化水平的减少。进一步的研究发现p15RS能够增强HDAC2与DNA的绑定,促进组蛋白的去乙酰化,同时抑制β-catenin与TCF4的结合。我们认为p15RS作为Wnt/β-catenin信号通路的负调控因子在一定程度上是通过招募HDAC2,促进HDAC2结合到Wnt靶基因的启动子区,与其协同抑制基因的转录。本文第二部分研究了GdX对NF-κB信号通路的调控作用。LPS诱导的急性炎症反应结果显示,GdX敲除小鼠能够抵抗LPS引起的内毒素反应。酶联免疫实验显示,GdX敲除小鼠受到LPS刺激后的血清和组织中的炎症因子分泌量明显低于野生型小鼠。体外的荧光素酶报告实验结果显示,GdX能够促进NF-κB信号通路的活性,且进一步的机制研究证实GdX能通过抑制去磷酸化酶TC45与p65的结合,维持p65的磷酸化水平。该部分不仅揭示了GdX在先天免疫调控中的重要作用,还提示我们GdX是一个新的NF-κB信号通路的调控因子。