非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是目前最常见的代谢性疾病之一,其发病率约为10-24%,且有低龄发病的趋势,因此,对脂肪肝的防治研究不断得到医学界的重视。肝细胞核因子4α (Hepatocyte nuclear factor 4-alpha, HNF4α)是一种核转录因子,在调控肝脏脂肪代谢和糖异生等方面扮演重要的角色。 HNF4α能够增加脂肪酸氧化、促进胆汁酸的分泌、增加肝脏极低密度脂蛋白(Very low density lipoprotein, VLDL)和甘油三酯(Triglyceride, TG)向血浆运输。许多报道证实HNF4α功能性的缺失导致肝脏脂肪性病变,例如在NAFLD患者中,约有半数的患者表现出HNF4α突变或缺失。然而HNF4α在高能量摄入诱导的NAFLD中的调节机制有待进一步研究。本课题中,我们利用高脂饮食喂饲小鼠建立脂肪肝模型,发现高脂饮食诱导HNF4α胞质的滞留,抑制了肝脏载脂蛋白B (ApolipoproteinB, ApoB)的表达水平,可能是高脂饮食阻碍VLDL的分泌的原因。我们分离小鼠原代肝细胞在离体条件下模拟NAFLD的内环境,从一系列刺激因素中筛选发现,脂多糖(Lipopolysaccharide, LPS)、棕榈酸(Palmitate, PA)和肿瘤坏死因子α (Tumor necrosis factor-α, TNF-α)能够诱导HNF4α胞质的滞留,从而证明了高脂、炎症对HNF4α的功能影响。进一步研究发现,高脂和炎症激活肝脏中蛋白激酶C (Protein kinase C, PKC), PKC通过磷酸化介导HNF4α胞质滞留,很可能是阻碍HNF4α对下游ApoB转录调控的原因。我们揭示了炎症、高脂／PKC/HNF4α的脂质代谢调节通路,从而为NAFLD的治疗提供新的思路。