研究背景和目的精神疾病的治疗指南中,抗精神病药物是目前精神分裂症和其他精神障碍的常用有效治疗药物,在世界各地广泛使用。但这些药物带来的副作用,尤其是胃肠道副作用却使临床医师使用这些药物时须谨慎考虑。其中又以氯氮平和奥氮平最为常见。抗精神病药物所致便秘除了会造成危及生命的后果外,还会对生活质量产生重大影响。文献指出,抗精神病药物所致便秘发生的机制研究可能涉及五羟色胺（5-Hydroxytryptamine,5-HT）、脑源性神经营养因子（Brain Derived Neurotrophic Factor,BDNF）、血管活性肠肽（Vasoactive Intestinal Peptide,VIP）、胃泌激素（Gastrin,GAS）、生长抑素等因子代谢障碍。目前对抗精神病药物所致便秘的治疗效果有限,且有些治疗具有副作用,甚至导致腹泻,影响患者生活质量,普遍不能满足大多数患者的需求。而既往研究证明针刺或针刺相关治疗有助于改善便秘症状,且对便秘患者治疗具有安全性,副作用小。文献指出针刺改善便秘症状的机制可能通过改善5-HT、BDNF、VIP、GAS、生长抑素等因子代谢。虽然目前已有文献证实电针对便秘患者有效、安全性高,但对于使用电针治疗抗精神病药物所致便秘的疗效、安全性尚不明确,目前缺少有盲法设计的随机对照临床试验的验证,且抗精神病药物所致便秘的机制研究较少。本试验为首次电针治疗抗精神病药物所致便秘的多中心临床随机安慰对照试验,用以研究评估电针对抗精神病药物所致便秘的疗效和安全性,为电针治疗抗精神病药物所致便秘提供更有力更客观的循证医学证据。同时以电针治疗有效的抗精神病药物所致便秘患者为研究对象,对电针治疗前后的患者血浆5-HT、BDNF、VIP、GAS、生长抑素水平的改变,探讨电针治疗抗精神病药物所致便秘的作用机制,为临床上针刺治疗该疾病提供机制依据,同时期待为抗精神病药物所致便秘的治疗提供靶点思路。故本研究有两研究部分组成:研究一是评价电针对抗精神病药物所致便秘患者的疗效和安全性;研究二是探讨电针对抗精神病药物所致便秘起效的可能机制。研究一:评价电针对抗精神病药物所致便秘患者的疗效和安全性研究方法采用多中心、随机、单盲、假针安慰对照的研究方案,设计临床试验。选取分布于中国不同地域的4家医院（（广州市惠爱医院、浙江立同德医院、沈阳安宁医院、青海省第三人民医院））作为研究中心,筛选符合入组标准的研究对象64例抗精神病药物所致便秘的患者,将符合入组标准的患者随机分为两组,即电针组（n=32）和假电针组（n=32）。对电针组患者进行电针治疗,取穴为双侧天枢、腹结、上巨虚;对假电针组患者进行非穴位浅刺无电流的假电针治疗,取穴为上述穴位旁开1寸穴位浅刺,即双侧假天枢、假腹结、假上巨虚穴。对所有患者进行评价指标的基线评估（2周）,对两组患者分别进行电针和假电针的治疗干预（8周）,并对两组患者进行治疗后的随访（8周）;观察电针和假电针干预后两组患者便秘相对基线的改善情况和其他指标的改善情况。评价指标:主要评价指标为每周完全自主排便次数（complete spontaneous bowel movements,CSBMs）的增加值,次要评价指标包括每周自主排便次数（spontaneous bowel movements,SBMs）的增加值、每周排便辅助手段减少值、便秘生活质量（Patient Assessment of Constipation Quality of Life questionnaire,PAC-QOL）分数减少值。关于电针对精神疾病患者的精神症状影响和其他药物副反应的评价指标,分别用简明精神病评定量表（Brief Psychiatric Rating Scale,BPRS）和副反应量表（Treatment Emergent Symptom Scale,TESS）对患者治疗前后进行评分;关于盲法评价指标,在接受治疗的第4周和第8周治疗结束后,对本试验的所有参与患者询问是否知道自己所接受的治疗是电针或假电针或未知。统计方法:本试验数据采用意向治疗（intention-to-treat,ITT）原则进行分析,纳入所有随机分配的受试者。脱落患者的丢失数据用填充法随机填充。各组基线期、治疗期和随访期的平均每周CSBMs,平均每周SBMs,平均每周排便辅助手段使用次数组内前后比较用重复测量方差分析进行分析。重复测量方差分析也用于分析基线期、第8周和第16周的PAC-QOL评估分数。两组间治疗期和随访期的每周CSBMs增加值、每周SBM增加值、每周排便辅助手段使用次数减少值、PAC-QOL评分从基线到治疗期/随访期的减少值的组间比较则采用以基线值为协变量的协方差分析进行分析。研究结果（1）试验完成的一般情况:本研究共招募抗精神病药物所致便秘患者71人,排除不符合入组标准的7人后,剩余64人患者随机分组,两组的一般情况和结局指标的基线值无统计学差异。64入组患者中有61人完成了试验:电针组有1例患者在电针治疗期间因发生轻度皮下血肿退出试验,假电针组有2例患者无任何原因退出治疗。（2）结局指标的评价结果:电针组和假电针组各组治疗期和随访期间的平均每周CSBMs和SBMs均较基线有升高,有统计学意义。电针组在治疗期和随访期的平均每周CSBMs增加值分别为1.37±1.07和1.66±1.11,而假电针组在治疗期和随访期的平均每周CSBMs增加值分别为0.89±0.65和0.60±0.56。通过以CSBMs基线值为协变量的协方差分析对两组进行比较,电针组在治疗期和随访期的平均每周CSBMs增加值比假电针组高,有统计学意义;治疗期间,电针组和假电针组的平均每周SBMs增加值分别为1.75±1.43和0.92±0.66;随访期间,电针组和假电针组的平均每周SBMs增加值分别为1.89±1.57和0.65±0.50。通过以SBMs基线值为协变量的协方差分析对两组每周SBMs增加值进行比较,电针组在治疗期和随访期的平均每周SBMs增加值均比假电针组高,有统计学意义。电针组治疗期和随访期的平均每周排便辅助手段的使用次数分别为为0.26±0.60和0.21±0.60,而假电针组治疗期和随访期的平均每周排便辅助手段的使用次数为0.62±0.86和0.72±0.81。电针组和假电针组各组在治疗期和随访期间平均每周排便辅助手段的使用次数均较基线有降低,有统计学意义。治疗期间,电针组和假电针组的平均每周排便辅助手段使用次数降低值分别为1.18±1.00和0.62±0.79;随访期间,电针组和假电针组的平均每周排便辅助手段使用次数降低值分别为1.25±0.96和0.53±0.67。通过以每周排便辅助手段使用次数的基线值为协变量的协方差分析对两组每周排便辅助手段使用次数降低值进行比较,电针组在治疗期和随访期的平均每周排便辅助手段使用次数降低值均比假电针组高,有统计学意义。电针组和假电针组的PAC-QOL评分均较基线降低。在治疗期结束后,电针组和假电针组的PAC-QOL评分降低值分别为34.79±22.08和18.53±15.93,随访期结束后,电针组和假电针组的PAC-QOL评分降低值分别为38.91±21.87和20.94±16.15。电针组在治疗期和随访期的PAC-QOL评分降低值均比假电针组高,有统计学意义。（3）安全性评价和盲法评价结果:实验中两组均未观察到严重的不良事件。只有一名患者报告皮下血肿,且程度轻度和两天内消失。电针组和假电针组各组BPRS和TESS评分在基线和第8周组内之间差异无统计学意义,两组间评分的变化均无显著差异。盲法评价结果:电针组在第4周和第8周猜测自己接受是电针的比例分别为80.65%、74.19%和74.19%,假电针组猜测自己接受是电针的比例分别为73.33%、66.67%和66.67%。两组间无统计学差异。研究结论:1)电针和假电针治疗在治疗期和随访期均可增加抗精神病药物所致便秘患者CSBMs和SBMs,减少排便辅助手段使用次数,提高患者的便秘相关整体生活质量;2)电针在增加CSBM和SBM方面以及减少排便辅助手段使用次数方面比假电针具有更好的疗效,尤其在随访期电针仍具有持续性疗效;3)电针对抗精神病药物所致便秘患者具安全性,且对患者精神疾病的病情无明显影响。电针对抗精神病药物所致便秘的疗效需要更多的研究来进一步探索可能的起效机制。研究二:探讨电针对抗精神病药物所致便秘起效的可能机制本研究基于前期临床试验,以电针治疗有效的抗精神病药物所致便秘患者为研究对象,研究电针治疗前后患者血浆5-HT、BDNF、生长抑素、VIP、GAS水平的改变,探讨电针治疗抗精神病药物所致便秘的作用机制,为临床上针刺治疗该疾病提供机制依据。研究方法研究对象来源于第一部分临床试验中电针组治疗抗精神病药物所致便秘未脱落且有效的患者,且治疗前后愿意并且已留取血样的患者。电针对抗精神病药物所致便秘有效的定义是治疗期和随访期平均每周CSBMs较基线升高>1。对电针治疗前后抗精神病药物所致便秘患者的血浆5-HT、BDNF、生长抑素、VIP、GAS的表达量进行检测。于治疗期前和治疗期结束后对患者进行采血,清晨未进食前用肝素钠抗凝管进行无菌采血。按血浆分离操作对患者血液标本分离血浆后,-80度冰箱冻存。BDNF表达量采用双抗体夹心ELISA法检测。GAS、生长抑素、5-HT、VIP表达量采用竞争法ELISA法检测。用配对t检验对治疗前后患者血浆5-HT、BDNF、生长抑素、VIP、GAS水平差异和趋势进行统计分析。研究结果电针治疗有效的抗精神病药物所致便秘患者愿意留取血样检测的共21人,其中两人前后4例血样因冻融过程发生溶血不合格无法检测,故能检测血液样本为19人,前后共38例血样标本。其中以服用氯氮平为主的有9例,服用奥氮平为主的患者有10例。患者治疗前后血浆5-HT、GAS、生长抑素、5-HT、VIP水平检测和统计分析如下:（1）服用氯氮平9名患者治疗前后的血浆5-HT水平无明显差异（治疗前434.09±137.97 pg/ml vs 治疗后 469.87±203.31 pg/ml,P=0.636）;服用奥氮平10名患者治疗前后的血浆5-HT水平有统计学差异,电针治疗后的血浆5-HT水平比治疗前降低（治疗前 447.90±97.73 pg/ml vs 治疗后 347.34±74.28 pg/ml,P=0.005）。（2）氯氮平所致便秘的患者电针治疗后便秘改善,其血浆BDNF较治疗前升高,有统计学差异（治疗前 299.46±129.05 pg/ml vs 治疗后 525.66±251.51 pg/ml,P=0.028）;奥氮平所致便秘患者电针治疗后的便秘改善也伴随血浆BDNF升高,治疗前后的血浆BDNF水平也有统计学差异（治疗前304.89±205.15 pg/ml vs治疗后421.32±195.02 pg/ml,P=0.036）。（3）电针有效的氯氮平所致便秘患者治疗前和治疗后的血浆生长抑素水平未发现统计学差异（治疗前57.51±22.15 pg/ml vs治疗后65.70±18.79 pg/ml,P=0.375）;奥氮平所致便秘患者电针治疗前和治疗后的血浆生长抑素水平未发现统计学差异（治疗前60.66±10.03 pg/ml vs治疗后63.29±15.50,P=0.640）。（4）对电针有效的氯氮平所致便秘患者治疗前和治疗后的血浆GAS水平未发现统计学差异（治疗前132.61±22.12 pg/ml vs治疗后163.48±42.70 pg/ml,P=0.090）;奥氮平所致便秘患者电针治疗前和治疗后后的血浆GAS水平发现有统计学意义,治疗后的血浆GAS水平比治疗前降低（治疗前170.63±30.63 pg/ml vs 治疗后 144.10±16.31 pg/ml,P=0.016）。（5）电针有效的氯氮平所致便秘患者治疗前和治疗后的血浆VIP水平未发现统计学差异（治疗前36.71±7.29 pg/ml vs 治疗后 30.73±10.05 pg/ml,P=0.089）;奥氮平所致便秘患者电针治疗前和治疗后后的血浆VIP水平未发现统计学差异（治疗前24.79±6.76 pg/ml vs 治疗后 21.23±5.95 pg/ml,P=0.177）。研究结论（1）电针在改善氯氮平药物所致便秘的同时,升高氯氮平所致便秘患者的血浆BDNF水平,而BDNF已被证实具有促进促进肠动力的作用。这表明,电针通过升高血浆BDNF水平来促进肠动力,从而改善便秘症状,这可能是电针对氯氮平所致便秘患者起效的机制之一。（2）电针改善奥氮平所致便秘患者的便秘症状的同时,奥氮平所致便秘患者血浆5-HT和GAS水平降低,血浆BDNF水平升高。这表明,奥氮平所致便秘患者血浆5-HT和GAS水平降低,血浆BDNF水平升高也可能是电针治疗奥氮平所致便秘的机制之一。（3）上述血浆指标或可成为电针治疗氯氮平或奥氮平所致便秘的的生物学标志物,为更进一步的机制深入研究提供线索,或为将来临床治疗提供机制证据。伦理:本试验遵循赫尔辛基宣言和中国有关临床试验研究法规,在试验开始前已取得四个研究中心单位医院伦理委员会评估和同意,参加试验的所有患者均已签署知情同意书。临床试验注册号:ChiCTR-ONC-17010842（http://www.chictr.org.cn/index.aspx,注册日期为2017年3月11日）。