天然免疫是宿主抵抗病原微生物入侵的第一道防线。病原微生物感染宿主细胞后,其保守的病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)会被宿主细胞内的模式识别受体(pattern-recognition receptors,PRRs)识别,启动一系列信号转导事件诱导I型干扰素、促炎症因子以及多种抗病毒基因的表达。这些抗病毒效应蛋白通过抑制病毒的复制、清除被感染的细胞实现细胞抗病毒反应。病毒核酸是病毒在感染与复制过程中产生的一类主要的PAMPs。病毒RNA主要由定位在细胞膜上以及内体上的TLR3(Toll-like receptor 3,主要在免疫细胞中表达)识别和由胞质中的RIG-I样受体(retinoic acid-inducible gene-I-like receptors,RLRs)识别。RLRs包括RIG-I(retinoic acid-inducible gene I)和MDA5(melanoma differentiation-associated gene 5),它们能够识别多种不同类型RNA病毒,在天然免疫应答中发挥重要功能。识别并结合病毒RNA后,RIG-I和MDA5发生构象改变而活化,募集线粒体上的接头蛋白VISA(virus-induced signaling adaptor);这一过程使得VISA在线粒体上聚集并形成朊蛋白样聚合体,为募集TRAFs(tumor necrosis factor receptor-associated factor)提供了平台。形成的复合体进一步招募下游的TBK1(TRAF family member-associated NF-?B activatorbinding kinase 1)以及IKKs((inhibitor of?B kinases);TBK1以及IKKs通过分别磷酸化转录因子IRF3(interferon-regulatory factor 3)和IκBα(inhibitor of?B?),激活IRF3以及NF-?B,从而诱导下游抗病毒基因的表达。虽然RLRs介导的天然免疫信号转导的调控已被广泛研究,但是关于受体识别病毒RNA的调控仍知之甚少。在本研究中,我们发现heterogeneous nuclear ribonucleopretein M(hnRNPM),作为一个负调控因子参与RLRs对病毒RNA的识别。过量表达hnRNPM能够有效地抑制RNA病毒介导的天然免疫反应;而hnRNPM的缺失则显著增强RNA病毒介导的天然免疫应答,抑制RNA病毒的复制。病毒感染诱导hnRNPM从细胞核迁移到细胞质中,通过与RIG-I和MAD5的相互作用阻遏RLRs识别病毒RNA,从而抑制RNA病毒介导的抗病毒天然免疫应答。我们的研究表明,hnRNPM作为识别机体过度的抗病毒天然免疫的一个重要节点发挥功能,以保护机体免于过度免疫。