基于IKKε在代谢中的作用探讨健脾清化方对HFD小鼠体重影响及其机制

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目的:  临床实践发现健脾清化方能减轻部分肥胖2型糖尿病患者的体重,同时前期临床和动物研究证明健脾清化方有显著的抗炎作用并能通过调节肝脏PI3K途径改善胰岛素抵抗。但健脾清化方对减重的作用及相应机制却还不清楚。肥胖和胰岛素抵抗之间通过炎症建立了连接。肥胖状态下,炎症通路NF-κB的非经典激酶IKKε在脂肪组织内特异性激活,影响能量稳态。抑制IKKε的表达则可通过增加白色脂肪棕色化提高能量代谢,调节糖脂代谢平衡,减轻体重。因此本研究以IKK-ε为切入点,从脂肪组织角度探讨健脾清化方及相关组分对减重的作用及相关机制。  方法:  实验分为体内及体外两部分。体内实验以高脂喂养C57小鼠建立肥胖模型,成模后按体重随机分为模型空白(HFD)组、健脾清化方(JPQH)组及葛根素(Pue)组。以正常饲料饲养的小鼠为空白对照(NOR)组。按分组用相应药物灌胃干预6周,通过体重、血脂、糖耐量、胰岛素耐量、肝脏和脂肪组织病理等指标评估健脾清化方及葛根素对代谢表型的影响。通过RT-PCR及Western Blot法检测脂肪组织内IKKε、炎症因子TNF-α、IL-6及能量代谢相关UCP-1的表达探讨健脾清化方改善代谢表型的可能机制。体外实验以TNF-α刺激3T3-L1细胞株建立IKKε过表达模型,通过检测不同药物成分干预后细胞中IKKε表达,验证JPQH方相关组分可直接抑制IKKε。  结果:  1.和NOR组小鼠相比,HFD组小鼠体重及体内脂肪含量显著增加(p<0.05)。健脾清化方组及葛根素组均能显著降低高脂喂养引起的体重及脂肪含量增加(p<0.05)。健脾清化方组和葛根素组小鼠体重无显著差异(p>0.05),葛根素组小鼠脂肪含量高于健脾清化方组(p<0.05)。  2.和NOR组小鼠相比,HFD组小鼠TC、TG、LDL均显著增高(p<0.05)。健脾清化方组显著降低HFD引起的TG、TC升高(p<0.05);葛根素组显著降低HFD引起的TG升高(p<0.05)。  3.和NOR组小鼠相比,HFD组的HOMA-IR高于NOR组小鼠(p<0.05);健脾清化方组及葛根素组均能显著降低HFD组小鼠的HOMA-IR(p<0.05),葛根素组小鼠HOMA-IR高于健脾清化方组(p<0.05)。  4.和NOR组小鼠相比,HFD组的血清TNF-α、IL-6均高于NOR组小鼠(p<0.05);健脾清化方组及葛根素组均能显著降低HFD组小鼠血清的TNF-α、IL-6(p<0.05),葛根素组小鼠血清IL-6高于健脾清化方组(p<0.05)。  5.HE染色显示健脾清化方及葛根素能改善HFD引起的肝脏脂肪变性,减少附睾脂肪组织脂滴大小。  6.和NOR组小鼠相比,HFD组附睾脂肪中Ppara、Pparg、Cd36、Lp1 mRNA的表达增加,健脾清化方及葛根素能抑制高脂喂养引起的脂类代谢相关基因mRNA表达的增加。  7.和NOR组小鼠相比,HFD组附睾脂肪中TNF-α、IL-6 mRNA的表达增加,而健脾清化方组及葛根素组小鼠能抑制高脂喂养引起的TNF-α、IL-6 mRNA的表达。  8.和NOR组小鼠相比,HFD组附睾脂肪中IKKε mRNA和蛋白质的表达增加,皮下脂肪中UCP-1的蛋白表达下降,而健脾清化方组及葛根素组小鼠能抑制高脂喂养引起的IKKε mRNA和蛋白质的表达,增加皮下脂肪中UCP-1的蛋白表达。  9.在3T3-L1细胞中,葛根素、黄芩苷及小檗碱均能在蛋白及mRNA水平抑制TNF-α引起的IKKε升高,且三者共同作用时效果最好。  结论:  1.健脾清化方及其主要成分可以降低高脂饮食诱导小鼠的体重,降低体脂含量,提高胰岛素敏感性,改善糖脂代谢。  2.健脾清化方及其主要成分可以降低高脂饮食诱导的炎症反应、抑制脂肪组织IKKε表达、增加皮下脂肪UCP-1表达。  3.体外研究表明,健脾清化方的部分有效组分可抑制IKKε表达,且有协同作用。
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