背景和意义整合素(Integrin),又称整联蛋白,是在细胞膜上的介导细胞和细胞之间、细胞和外界微环境之间的受体蛋白。细胞表面的受体家族有很多,整合素是其中的一员并具有可以调节细胞粘附作用,细胞之间以及对细胞运动起到牵引、支持及固定作用。之前研究表明β6亚基作为整合素亚家族中的一员,具有重要作用,β6亚基只与αV亚基形成关键分子并参与肿瘤的生长进展。在正常生理组织结构中,整合素αVβ6被正式具有重要功能作用,例如在组织损伤及炎症过程等一些良性病变例中,整合素αVβ6可达到帮助组织重建作用。整合素αVβ6可以诱导其他因子表达从而促进损伤部位的上皮细胞增殖以及迁移,对损伤部位的上皮组织进行修补代替。在上皮性肿瘤以及其他肿瘤细胞系检测中整合素αVβ6的表达呈现高表达水平。许多恶性肿瘤细胞都跟整合素家族中各种弧型的表达有密切联系,整合素αβ6的表达在结肠肿瘤细胞中已被证实跟肿瘤的侵袭、转移等机制相关。许多整合素的亚单位结构跟恶性肿瘤密切相关,促进肿瘤进展。作为一种细胞粘附分子的受体,在多种恶性肿瘤细胞在正常组织中的侵袭和转移中整合素αVβ6起到一定重要作用。某些肿瘤细胞的发展和恶化跟其表达的整合素α或8亚单位及功能的部分变化有密切联系,例如整合素的α2异常表达被大量发现于完全未分化癌中,整合素α6的异常表达最近也被发现在一些恶性肿瘤当中。整合素β 6,细胞粘附分子受体,在各种恶性肿瘤的侵袭转移当中扮演着一个重要的角色。实验证明上皮来源肿瘤和肿瘤细胞系也可检测到高表达的整合素β6。整合素β6被认为是激活肿瘤生长的一个重要中介因素。因此,本研究试图证实其在肿瘤扩散,生存、入侵和转移中扮演的角色。癌相关成纤维细胞(Cancer- associated fibroblasts, CAFs)是目前在肿瘤细胞微环境中已知的活化成纤维细胞,它是构成肿瘤间质细胞组成的重要部分,在肿瘤细胞微环境中癌相关成纤维细胞与肿瘤细胞相互作用促进肿瘤的生长和进展,起了重要作用。在肿瘤细胞多阶段的侵袭和转移过程中,细胞粘附被认为具有重要的作用,因此跟细胞粘附相关的因子成为研究热点。癌相关成纤维细胞可表达平滑肌细胞标记物α-平滑肌肌动蛋白(alpha-smooth muscle actin, α-SMA),并通过分泌一定的生长因子和细胞因子来促进肿瘤细胞的生长和血管生成。有研究发现肿瘤细胞中高表达的整合素,其某些亚基可以通过α-SMA的相互作用来影响癌相关成纤维细胞的生长。在细胞实验已经证实,通过慢病毒阻断肿瘤细胞中整合素α3的表达,可以下调癌相关成纤维细胞中α-平滑肌肌动蛋白的表达。因此,整合素αVβ6亚基以及α-SMA的表达水平或许可以作为评估胃癌患者预后的一个高风险的发展转移性疾病的重要指标。根据我们实验室之前对整合素β6在结肠癌及其他癌症中的研究发现,整合素β6是甲状腺滤泡癌治疗的候选目标。肿瘤细胞的增值、入侵和转移多与金属蛋白酶MMP-2和MMP-9相关。我们之前的研究发现,抑制整合素β6调控磷酸化和/或非磷酸化的ERK1/2,抑制肿瘤细胞在培养基中分泌uPA,pro-MMP-9和pro-MMP-2,更重要的是通过纤溶酶原激活物抑制依赖MAPK标记的胶原Ⅳ退化。第一部分整合素αVβ36在胃癌组织中的表达及与癌相关成纤维细胞的相互作用对患者预后的影响摘要目的：本研究检测整合素αVβ6在胃癌组织中的表达,探讨整合素αvβ6和癌相关成纤维细胞的关系,揭示整合素αvβ6高表达在胃癌发展和恶化中发挥重要作用。分析整合素αVβ6的表达水平与胃癌患者临床病理的相关性以及特性,为人类胃肿瘤的预测提供依据。方法：通过免疫组织化学方法分析胃癌组织中整合素αvβ6的表达水平和由癌相关成纤维细胞分泌的α-SMA的表达水平。并结合所有胃癌患者的临床病理相关性特性分析整合素αvβ6和癌相关成纤维细胞表达与胃癌患者存活时间的关系。结果：整合素的αvβ6主要在胃癌组织中表达,α-SMA主要在胃癌组织中的间质中表达。具有整合素β6和α-SMA阳性高表达胃癌患者的总体存活率要比具有整合素β6和α-SMA阴性表达胃癌患者显著降低(P<0.05)。多因素生存分析表明胃癌患者阳性整合素β6和α-SMA表达和/或扩散类型胃癌的总体存活率较差(P<0.05)。结论：整合素β6与癌相关成纤维细胞的检测可以成为评估胃癌患者预后的一个有价值指标。第二部分整合素β6在甲状腺滤泡癌中的表达及与肿瘤复发的临床关系摘要目的：本研究检测整合素β6在甲状腺癌组织中的表达,以及探讨其在恶性肿瘤侵袭和转移中扮演的角色。方法：免疫组织化学法检测甲状腺滤泡状癌患者中整合素β6,金属蛋白酶2和金属蛋白酶9的表达水平。然后分析其表达与患者临床相关参数以及生存时间的关系。结果：整合素β6主要在甲状腺滤泡癌细胞细胞膜和细胞质中表达。金属蛋白酶2和金属蛋白酶9的表达主要在甲状腺滤泡癌细胞的细胞质中表达。在60例患者的临床病理特征中,不同大小的肿瘤中整合素β6,金属蛋白酶2和金属蛋白酶9的表达水平有显著的统计学差异。肿瘤不同的T分期中,整合素β6和金属蛋白酶9的表达有显著的统计学差异。肿瘤不同的M分期中,金属蛋白酶2和金属蛋白酶9表达有显著的统计差异。其他临床结果参数无显著统计学差异。结论：甲状腺滤泡状癌中整合素β6表达与金属蛋白酶9表达呈正相关,可能是针对甲状腺滤泡癌复发的一个有价值指标。