【摘 要】
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染色体区域维护蛋白1（XPO1）,也被称为CRM1,最初在裂殖酵母中被发现。XPO1最初是通过其基因的突变被提取研究。XPO1后来被发现是一个重要的核输出受体。结外自然杀伤细胞（NK）/T细胞淋巴瘤（ENKTL）因其侵袭性和预后较差的特点,已成为近年来的活跃研究领域。本课题通过计算机辅助药物设计的方法,针对XPO1蛋白探索研究了新型靶向性小分子化合物抑制剂,并探索了其对XPO1蛋白的体外结合能力以
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染色体区域维护蛋白1（XPO1）,也被称为CRM1,最初在裂殖酵母中被发现。XPO1最初是通过其基因的突变被提取研究。XPO1后来被发现是一个重要的核输出受体。结外自然杀伤细胞（NK）/T细胞淋巴瘤（ENKTL）因其侵袭性和预后较差的特点,已成为近年来的活跃研究领域。本课题通过计算机辅助药物设计的方法,针对XPO1蛋白探索研究了新型靶向性小分子化合物抑制剂,并探索了其对XPO1蛋白的体外结合能力以及对ENKTL细胞的治疗潜力。具体结果如下:（1）采用计算机辅助药物设计的方式,建立了具有XPO1靶向性的小分子抑制剂数据库,并使用靶向药物设计研发软件COVDOCK等对小分子数据库进行片段对接、打分鉴定、假阳性筛选等方法确定XPO1靶向抑制剂AN-988。（2）使用表面等离子体共振Biacore实验对小分子化合物AN-988与XPO1蛋白是否存在体外结合的高度靶向性进行了验证。通过Biacore T200进行实验数据处理,结果表明:在Biacore实验中,AN-988与XPO1结合的KD值为2.132μM,验证了AN-988与XPO1有着极强的靶向性和体外结合能力。（3）验证AN-988对ENKTL的治疗潜力。分别以CCK-8细胞毒性实验、免疫荧光实验、Western-Blot实验、ELISA实验来进行展开验证。通过分析实验数据,AN-988能够明显抑制ENKTL亚株SNK6细胞的细胞活,对SNK6细胞有良好的杀伤作用。通过免疫荧光实验,验证了在AN-988作用下,细胞中与XPO1蛋白相关联的IκB-α蛋白明显发生了核聚集,表明AN-988能够明显抑制XPO1蛋白的核输出。同时Western-Blot实验验证了AN-988能够抑制XPO1蛋白的表达,同时抑制NF-κB下游信号通路相关蛋白BCL-XL、Survivin的表达。以上实验结果能够表明,AN-988可能为治疗XPO1介导的ENKTL提供一种新的治疗策略,具有良好的研究前景。
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