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诱导多能干细胞即iPS细胞是通过向体细胞中以病毒方式导入外源的四个转录因子Oct3/4,Sox2,c-Myc及Klf4而获得的,具有与胚胎干细胞(ESC)相似的形态、表观遗传特征和分化的全能性。iPS细胞的出现,使得病人特异性干细胞的获得成为可能,因而目前已有大量的工作致力于如何更加高效地获得可以用于治疗的iPS细胞。为了在提高iPS细胞的诱导效率的同时避免病毒载体潜在的致癌风险,减少外源转录因子的使用以及利用小分子化合物来提高诱导效率是优化这一技术的重要方法。但是,目前iPS细胞的诱导效率仍然比较低。了解重编程过程复杂的分子机制有利于开发更加安全和有效的iPS诱导方法。
通过筛选化合物库,我们发现以往报道可以提高E-cadherin表达的两个小分子都可以提高iPS细胞的诱导效率。进一步的研究发现细胞粘附相关分子E-cadherin蛋白在iPS形成过程中起着重要作用。E-cadherin蛋白的表达水平在细胞重编程过程的早期即开始上调；在完全重编程的iPS细胞中存在着与Es细胞中相同的、由E-cadherin蛋白介导的细胞.细胞连接。过表达E-cadherin能够促进iPS细胞的诱导效率；相反,干预E-cadherin的表达会极大地降低iPS细胞的诱导效率。在重编程过程中过表达E-cadherin而得到的iPS细胞具有和Es细胞一样的分化全能性。进一步的机制研究发现,E-cadherin蛋白的粘结活性在iPS细胞诱导过程中是必需的,用小肽或者抗体封闭E-cadherin介导的细胞.细胞连接也导致iPS细胞的诱导效率降低。
综上所述,我们的研究不仅揭示了E-cadherin介导的细胞.细胞连接在iPS细胞产生中的重要作用,而且筛选得到了两种能够提高iPS细胞诱导效率的小分子化合物,这两种化合物通过促进E-cadherin蛋白表达而发挥作用,从而提供了优化iPS细胞诱导技术的新策略。