儿童注意力缺陷多动障碍(ADHD)是一种儿童期常见的精神障碍,该症的主要症状为:注意障碍、行为冲动、容易分心以及活动过度,常伴有学习困难和品行障碍。调查发现国内儿童群体中患病率在1.5-10%,由于该病长期得不到足够重视而实际病发率更高。ADHD的综合治疗包括长期的药物治疗和心理干预。盐酸哌甲酯(化学名:α-苯基-2一哌啶乙酸甲酯盐酸盐,分子式:C14H19NO2·HCI,分子量:269.77)是治疗ADHD的一线药物,它易溶于水和醇类,给药后迅速起效,目前,临床上有口服和注射两种剂型。注射剂服用1次可维持4 h左右,在体内迅速代谢,半衰期(T1/2)=30 min,经肾排泄。多使用速释盐酸哌甲酯片(IR2MPH,利他林)。该药口服吸收迅速,在给药后约2 h即达最大血药浓度,可持续1~4 h,但易出现盈亏效应(早上服后药物的体内药物浓度开始降低时,注意缺陷在上午后半段课程可能加重),血药浓度峰谷波动大。速释片1日2次或3次用药,其中漏服率较高,儿童晚上回家做作业效率较差,父母在家未能看到患儿的变化。美国ALZA公司研制的盐酸哌甲酯控释片(商品名:专注达,Concerta),是每日服用一次的可控性哌甲酯药物,它是三层渗透泵胶囊型片剂,其制备工艺较为复杂,需要制备两种不同药物含量的含药层颗粒,并分别测定其颗粒含量,然后再进行压片,制备周期长,工作量大。片芯主要辅料热稳定性差。片剂偏大,难以服用。为解决这些问题,本课题采用先进的OROS渗透泵控释技术制备双相释药型双层渗透泵片,每日服用一次,即可持续12h疗效。该双层片生产工艺简单,片芯辅料成本低,有利于扩大生产。该渗透泵控释片以渗透压控制释放速度,根据体外释放实验结果,其累积释放浓度在初期迅速上升,1~2 h后达到局部最高值,6~8 h达到峰浓度;初期呈现递增释药,后期保持恒定。双层渗透泵制剂是由含药层、助推层和半透膜包衣层组成的固体制剂,它使药物呈零级释放,与其他剂型相比具有下列优势:1它在体内恒速释药,最大限度的避免了服药后造成的血药浓度的峰谷现象,有效的降低了药物的毒副作用;2进入体内后能在一定时间恒速释药,而且不受胃肠蠕动、介质环境等体内生理因素的影响;3服药方便,减少了给药次数,能显著提高病人的顺应性,发挥该制剂有效性和安全性的特点;4渗透泵制剂开发周期短,技术含量高,易于产业化;5渗透泵制剂的薄膜包衣能掩盖药物的不良气味。因此本课题拟以盐酸哌甲酯作为主药,采用渗透泵缓控释技术和双相释药系统,制备盐酸哌甲酯双相控释渗透泵片。采用薄膜包衣法在片剂的外层包一层速释层衣膜,使片剂在体外释药行为的初期释放度能快速上升,使药物达到快速治疗的结果。通过对盐酸哌甲酯双相控释渗透泵片的制备工艺和处方优化、稳定性进行研究,得到最优的处方和制备工艺,以达到最佳的临床疗效。1盐酸哌甲酯双相控释渗透泵片的质量控制研究为控制盐酸哌甲酯双相控释渗透泵片的质量,本文根据其制剂特点,采用高效液相色谱法(hplc),建立了以盐酸哌甲酯为测定指标的盐酸哌甲酯双相控释渗透泵片的含量测定和释放度测定的方法。其中含量测定的色谱条件为:色谱柱:diamonsilc18(250mm×4.6mm,5μm),流动相为0.02mol·l-1磷酸二氢钾溶液(用1%磷酸溶液调节ph为3.0):乙腈=70:30,检测波长为220nm,流速为1.0ml·min-1,柱温为35℃,进样量为20ul;结果显示,在上述色谱条件下盐酸哌甲酯的浓度在1.0~24.0μg·ml-1线性关系良好,r=0.9995,平均回收率为100.5%,rsd为1.58%(n=6)。说明所建立的高效液相色谱含量测定方法专属性好、快速灵敏、结果准确,可以用来作为盐酸哌甲酯双相控释渗透泵片的含量测定。释放度实验依照《中国药典》2010年版二部附录xc溶出度测定法第二法,以ph3.0磷酸盐缓冲溶液900ml为释放介质,转速为每分钟50转,介质温度(37±0.5)℃,分别在0.5、1、2、3、4、6、8、10小时取液4ml,0.45μm滤膜过滤,各取续滤液2ml作为供试品溶液,并即时补充相同温度、相同体积的释放介质,在色谱条件下测定。结果表明盐酸哌甲酯的浓度在1.0~24.0μg·ml-1线性关系良好,r=0.9995,平均回收率为100.5%,rsd为1.58%(n=6)。说明所建立的测定盐酸哌甲酯双相控释渗透泵片体外释放度的高效液相色谱法专属性良好,快速灵敏,可用来作为盐酸哌甲酯双相控释渗透泵片的释放度测定。本研究所建立的含量测定方法和释放度测定方法能准确、灵敏的测定盐酸哌甲酯双相控释渗透泵片的药物含量和10小时内的累计释放度,为其质量控制标准的建立提供了依据。2盐酸哌甲酯双相控释渗透泵片的制备工艺研究本文选用氯化钠(nacl)和不同分子量的高分子材料聚氧乙烯(peo)作为片芯主要材料,其为渗透压活性物质和助推材料,以聚乙二醇(4000)和醋酸纤维素(ca)为包衣材料,丙酮为有机包衣溶媒,在双层片芯外包一层醋酸纤维素半透膜,包衣增重至规定重量后,取出,置40℃干燥24h,用激光打孔机在白色含药层一侧打一个直径0.7mm的释药小孔。取处方量的盐酸哌甲酯,溶于适量水中,缓慢加入一定量的欧巴代200,搅匀,制速释层薄膜包衣液,对双层片进行薄膜包衣,至增重合格后,于40℃干燥24h去除残余溶剂,即制得盐酸哌甲酯双相控释渗透泵片。根据渗透泵制剂的释药机理,采用fda推荐的f2相似因子法作为体外释放度的评价指标,主要从含药层处方、助推层处方、半透膜包衣膜处方、控释片制备工艺以及体外释药条件等五个层面进行研究。通过单因素考察,选择了含药层氯化钠的含量(因素a)、助推层聚氧乙烯的含量(因素b)、包衣膜增重(因素c)三因素为自变量,盐酸哌甲酯双相控释渗透泵片12h内药物体外累计释放度(q)为因变量,优化处方制得的盐酸哌甲酯双相控释渗透泵片的体外释药曲线在2-10小时符合零级释放,重现性较好。3盐酸哌甲酯双相控释渗透泵片的稳定性研究根据《中国药典》药物稳定性指导原则及盐酸哌甲酯双相控释渗透泵片的质量控制标准,本文对盐酸哌甲酯双相控释渗透泵片进行了初步的稳定性考察,分别包括影响因素试验、加速试验和长期试验。(1)影响因素试验:高温试验,将供试品置于表面皿上,放置在60℃恒温烘箱内10天,分别于第0,5,10天取样,依照试验方法进行检查测定,结果各检查指标均稳定,无明显变化。高湿试验,将供试品置于恒温密闭容器中,相对湿度(RH)92.5%,温度25℃的条件下放置10天,分别于第0,5,10天取样观察测定,结果显示有药物从释药小孔流出,因此,本品应保存在密闭干燥的环境下。强光照射试验,将供试品置于照度4500Lx光照度下放置10天,分别于第0,5,10天取样依法测定,试验结果表明,在强光下药物无明显变化。(2)加速试验,将自制的盐酸哌甲酯双相控释渗透泵片三批样品置于铝铝包装内,在40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下,放置6个月,分别于第0,1,3,6个月取样,进行各项检查测定,试验结果三批样品无明显变化,各项考察指标均在正常范围内。(3)长期试验,将自制的盐酸哌甲酯双相控释渗透泵片三批样品置于铝铝包装内,在25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置,分别在第0,1,3,6个月取样,进行各项检查测定,结果表明,各项考察指标均在正常范围内,未见明显变化。