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目的:乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤。虽然我国女性乳腺癌发病率低于全球水平,但发病率逐年迅猛增长。有报告指出,我国每年有将近21万女性确诊为乳腺癌,乳腺癌发病率位居我国女性恶性肿瘤第一位。我国女性每年因乳腺癌死亡人数约4.5万,位列我国女性恶性肿瘤死亡原因第六位。临床上,乳腺癌患者的死亡90%是由于其复发转移引起的。迄今人们已经认识到,肿瘤的发生是由于多个癌基因的激活和抑癌基因的失活为基础的多因素作用、多基因参与、多阶段变化累积起来的复杂疾病。癌基因和抑癌基因通过调节不同下游靶基因在细胞生长、死亡及代谢等重要过程中发挥作用,这些基因一旦发生异常,就会影响信号通路网络,扰乱细胞生长、死亡及代谢等进程,导致细胞癌变。因此,寻找肿瘤发生、发展过程中的基因分子靶标成为近年来肿瘤防治研究的热点。Krüppel样因子4（KLF4）是一种可以调控包括细胞的生长、增殖、分化以及凋亡在内等多种重要生理过程的锌指转录因子。除了在正常细胞和组织中发挥这些重要功能外,KLF4在大部分恶性肿瘤中还发挥着癌基因或抑癌基因的双重调节作用。已有一些研究证实,在人类实体肿瘤中,KLF4的表达与肿瘤的发生、发展、预后有着显著相关性。然而,KLF4在乳腺浸润性导管癌中究竟扮演何种角色目前尚无定论。为此,本研究通过免疫组化Max VisionTM一步法检测原发性乳腺浸润性导管癌组织及正常乳腺导管上皮组织中KLF4的表达情况,进一步探讨KLF4与乳腺浸润性导管癌患者临床病理特点及预后之间的关系,以期为乳腺癌的治疗提供新的治疗靶点。方法:1随机连续收集河北医科大学第四医院乳腺中心2008年手术切除的原发性乳腺浸润性导管癌石蜡包埋组织126例（均有完整随访和临床病理资料）作为研究对象,以手术切除病理证实的正常乳腺导管上皮组织10例为对照组。随后于我院病理科采用免疫组化Max VisionTM一步法检测所有患者病理组织的KLF4表达情况,并按照最新标准复诊原有病理切片。2比较乳腺浸润性导管癌组织和正常乳腺导管上皮组织两组间KLF4的表达情况。结合患者年龄、术后的肿瘤大小、淋巴结转移情况、病理分期、组织学分级、是否有脉管瘤栓、乳腺癌分子分型、ER、PR、HER-2、Ki-67的表达情况以及DFS、OS,有无不良事件的发生、患者现存状况等随访结果共同探讨KLF4的表达与乳腺癌临床病理特征及预后的关系。3应用SPSS19.0统计软件进行数据分析。免疫组化结果采用卡方检验及Spearman相关性检验。Kaplan-Meier生存曲线进行单因素生存分析,并采用COX回归模型进行多因素生存分析。以P<0.05为差异具有统计学意义。结果:1在126例乳腺浸润性导管癌组织标本中,KLF4低表达或不表达者共65例,高表达者共61例。在10例正常乳腺导管上皮组织中,KLF4低表达或不表达者共1例,高表达者共9例。KLF4在乳腺浸润性导管癌组织中的低表达率高于正常乳腺导管上皮组织中的低表达率（51.6%vs10%）,χ2=4.848,P=0.028,差异有统计学意义。2根据术后病理标本的肿瘤大小,将126例患者分为≤2cm组,共59例,其中KLF4低表达者24例（24/59,40.68%）;>2cm且≤5cm组,共62例,KLF4低表达者37例（37/62,59.68%）;>5cm组,共5例,KLF4低表达者4例（4/5,80%）。三组比较χ2=6.053,P=0.048,差异有统计学意义。KLF4的表达与原发肿瘤大小呈负相关。3根据术后石蜡标本淋巴结转移个数,将126例患者分为N0（无淋巴结转移）组,共80例;N1（淋巴结转移13枚）组,共29例;N2（淋巴结转移49枚）组,共10例;N3（淋巴结转移≥10枚）组,共7例。四组的KLF4低表达率分别是36.3%,75.9%,80%,87.5%。四组比较χ2=20.874,P<0.001,差异有统计学意义。KLF4的表达与淋巴结转移个数呈负相关。4根据术后TNM临床分期,将126例乳腺癌分为Ⅰ期患者39例（30.9%）,Ⅱ期患者49例（38.9%）,Ⅲ期患者38例（30.2%）。三组间KLF4的表达差异有统计学意义,χ2=43.298,P<0.001。KLF4的表达水平与临床分期呈负相关。5根据病理诊断中的脉管瘤栓情况,将126例患者分为可见脉管瘤栓组,共51例;未见脉管瘤栓组,共75例,分析两组间KLF4的表达情况,χ2=5.251,P=0.029,差异有统计学意义。6将126例患者根据其ER表达情况分为ER（+）组,共89例,其中KLF4低表达者52例;ER（-）组,共37例,其中KLF4低表达者13例,两组间KLF4低表达率分别是58.4%（52/89）,35.1%（13/37）,差异有统计学意义,χ2=4.783,P=0.021。7根据患者在随访过程中是否发生过复发转移等不良事件的情况将126例乳腺癌患者分为未发生复发转移组,共85例;发生复发转移组,共41例。两组间KLF4的表达情况差异具有统计学意义,χ2=14.043,P<0.001。8按照随访终点患者的存活情况将患者分为存活组和死亡组,两组KLF4的低表达率分别为44.3%和75.9%,χ2=8.888,P=0.003,差异有统计学意义。9 KLF4在不同分子分型乳腺癌中的表达无明显差异,KLF4的表达与患者年龄、组织学分级及PR、HER-2、Ki-67的表达无关（P>0.05）。10 KLF4高表达组五年生存率高于KLF4低表达组五年生存率（90.2%,76.9%）,χ2=3.972,P=0.046,差异有统计学意义。提示KLF4低表达预后不良。Kaplan-Meier法单因素分析结果显示,KLF4表达与乳腺癌患者的DFS（P=0.002）及OS（P=0.003）均有关,差异具有统计学意义。KLF4高表达组患者生存期明显高于低表达者。11将单因素分析得到的对乳腺癌患者生存期有影响的因素纳入COX多因素分析,发现淋巴结转移个数（P=0.004）是影响乳腺癌患者DFS的有意义的预后独立风险因素,对预后的相对危险度为1.569。淋巴结转移个数（P=0.001）和是否发生复发转移（P=0.007）则是两个影响乳腺癌患者OS的有意义的独立风险因素,对预后的相对危险度为分别为1.698和526.870。结论:1 KLF4在乳腺癌中的表达较乳腺正常导管上皮组织降低,提示KLF4可能是潜在的抑癌基因。2 KLF4在较大直径的肿瘤、较多的腋窝淋巴结转移、较高的TNM临床分期、存在脉管瘤栓、ER（-）、发生过复发转移等不良事件的乳腺浸润性导管癌组织中均表达降低,提示KLF4的表达与乳腺浸润性导管癌的肿瘤恶性程度呈负相关。3 KLF4的表达与乳腺浸润性导管癌患者DFS及OS呈负相关,提示KLF4低表达与乳腺浸润性导管癌的预后不良有关,但其不能作为影响乳腺浸润性导管癌患者预后的独立因素。