【摘 要】
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吲哚,具有多种生物活性,其中包括它的抗肿瘤活性,在动植物体内分布广泛。吲哚及其衍生物的合成和活性的研究一直是科学家们研究的热门领域。本论文以课题组前期合成的117个在吲哚的1-7位进行衍生修饰的多取代小分子吲哚衍生物为研究对象,通过初步抗肿瘤构效关系分析筛选得到候选化合物A031-88-1,并深入研究了该化合物抑制肿瘤细胞生长、迁移和血管新生的作用特点。首先,对白血病K562细胞增殖抑制作用实验的
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吲哚,具有多种生物活性,其中包括它的抗肿瘤活性,在动植物体内分布广泛。吲哚及其衍生物的合成和活性的研究一直是科学家们研究的热门领域。本论文以课题组前期合成的117个在吲哚的1-7位进行衍生修饰的多取代小分子吲哚衍生物为研究对象,通过初步抗肿瘤构效关系分析筛选得到候选化合物A031-88-1,并深入研究了该化合物抑制肿瘤细胞生长、迁移和血管新生的作用特点。首先,对白血病K562细胞增殖抑制作用实验的结果显示:117个多取代小分子吲哚类衍生物中,A031-88-1等10个化合物对K562细胞的增殖具有明显的抑制作用,1μM处理48 h后K562细胞的存活率均小于50%;进一步确定这10个化合物抑制K562细胞增殖的IC50值时发现,化合物A031-88-1的IC50值最小,为0.29μM。形态学结果显示,化合物A031-88-1可能诱导K562细胞凋亡并引起细胞周期阻滞。因此将A031-88-1作为候选化合物,进一步研究了其抑制K562细胞生长的作用机制。一方面,利用AnnexinV/PI双染法和TMRM染色法检测细胞凋亡和线粒体膜电位时发现,化合物A031-88-1作用细胞48 h后,K562细胞的凋亡比例达51.1%,线粒体膜电位由93.5%下降到48%;利用Western Blot技术检测蛋白水平变化时发现:化合物A031-88-1能诱导Caspase-3的活化及其底物PARP的切割、促凋亡蛋白Bax表达量的上调和抗凋亡蛋白Bcl-2及Bcl-xl的表达量的下调。以上结果表明:化合物A031-88-1诱导了线粒体通路介导的K562细胞凋亡。另一方面,利用PI染色技术检测细胞周期的结果显示:化合物A031-88-1能够显著诱导K562细胞周期的G2/M期阻滞,并且在化合物处理12 h时G2/M期阻滞达到峰值;利用Western Blot技术检测蛋白水平变化时发现:化合物A031-88-1能抑制G2/M期调控蛋白Cyclin B1和CDC25C的表达并诱导CDK1及CDC25C的磷酸化。以上结果表明:化合物A031-88-1能诱导K562细胞周期在G2/M期的阻滞。此外,细胞划痕实验和transwell实验结果表明化合物A031-88-1能抑制HepG2细胞的迁移,HUVEC细胞的成管实验表明该化合物还能抑制血管微观结构的形成。综上,本论文研究了吲哚类衍生物A031-88-1抑制肿瘤细胞生长、迁移和血管新生的作用特点,为今后深入研究吲哚类化合物的抗肿瘤活性及作用机制奠定了基础。
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