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人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus, HIV)感染机体,使机体免疫功能受损,继而发生严重感染。近年来发现,在抵抗HIV感染中,天然免疫系统可能占有非常重要的地位。其中自然杀伤细胞(natural killer, NK)作为天然免疫系统中一类重要的杀伤细胞,在清除病毒感染和肿瘤转移的细胞时均发挥着重要作用。研究显示,NK细胞对多种病毒感染的调控作用依赖于NK细胞的不同亚群,而NK细胞效应的发挥,取决于其细胞表面活化受体和抑制性受体识别靶细胞上相应配体后活化信号和抑制性信号的综合。另外,NK细胞还可以通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)发挥杀伤功能。目前,NK细胞抵抗HIV感染的情况还有争议,具体机制仍在探索中。本研究全部选取未经抗病毒治疗的HIV-1感染者,包括45例新近男男同性恋(MSM)感染者,47例慢性MSM感染者,41例慢性既往献血感染者及35例健康人群作正常对照。通过流式细胞技术检测HIV-1不同感染阶段NK细胞亚群、受体表达及特异性ADCC反应,探讨其与HIV-1病毒控制的关系,从而为HIV-1感染提供一定理论依据。结果显示,与正常对照相比,HIV-1感染早期,感染者NK细胞杀伤亚群就开始显著减少,功能不明亚群显著增加(P<0.001),随着感染时间延长,NK细胞总群和免疫调节亚群也明显减少,且杀伤细胞亚群在不同感染状态下表达不同,并与CD4计数和病毒载量相关。随着HIV感染疾病进展,NK细胞活化性和抑制性受体平衡被打破,NKG2C、NKG2A、NKP46表达增加(P<0.001),CD16和CD161表达降低(P<0.001)。另外,在HIV新发感染者中NKG2A与CD4计数呈负相关,CD161与病毒载量呈负相关；长期感染者NKG2A、NKP46与CD4计数呈负相关,CD158a与病毒载量呈正相关。此外,本研究在HIV感染早期(<3个月)即发现存在Env肽段特异性ADCC反应,虽反应较低,但与病毒载量呈明显负相关,随着感染时间增加和抗体进一步成熟,ADCC反应也有一定增加。但当HIV感染程度加重,NK细胞功能异常,ADCC作用明显下降,且感染状态严重者比控制者ADCC功能相对更低,同时Env肽段特异性ADCC反应与CD4计数和病毒载量相关。随后我们进一步分析NK受体的表达是否与ADCC反应有关,发现HIV感染早期NKP46、CD158a、NKG2A与ADCC反应呈负相关；随着感染时间延长,CD16和NKG2C与ADCC反应呈明显正相关,CD161也与ADCC反应呈负相关。精英控制者相比非控制者,具有相对正常的NK细胞受体表达水平和较高的针对Env肽段特异性的ADCC反应。由于NK细胞受体中的KIR可能通过与HLA结合发挥抵抗病毒的作用,本研究引入HLA-1类分子基因型进行分析,结果显示携带HLA-A*30/B*13/Cw*06基因型的感染者与保持低病毒载量相关,同时HLA-A*30/B*13/Cw*06基因型的感染者ADCC与病毒载量呈显著负相关,提示其保护性作用可能与其结合KIR相应受体,启动NK细胞免疫应答有关。根据以上结果,本文的结论为NK细胞杀伤性亚群和功能不明亚群分布改变、NKG2A和CD161受体表达异常、NK细胞诱导的ADCC反应及携带HLA-A*30/B*13/Cw*06基因型与HIV疾病进展相关。本文从多方面系统分析了NK细胞免疫应答在HIV感染和疾病进展中的作用,为更好地理解HIV感染的致病机制和免疫保护机制,研发抗病毒药物以及HIV疫苗提供了重要的数据支持。