本文主要从经下几个部分展开：　　 第一部分：背景：阿尔茨海默病（AD）病人脑中神经元的慢性缺失是一种重要的病理变化。即使暴露于丰富促凋亡因子的环境中，绝大多数神经元却没有发生凋亡，而发生慢性退行性变性，其机制目前仍不清楚。I2(I2 PP2A）是一种内源性的PP2A抑制剂，在AD 病人脑中表达明显增加，但其对于AD 脑中神经元的缺失所起的作用目前还不明确。　　 目的：研究I2 PP2A 在AD 脑中多数神经元细胞不发生凋亡中的作用。　　 方法：通过HEK293和N2a 细胞转染pcDNA-I 2 PP2A 或pSUP-siI 2 PP2A 质粒，采用western Blotting和实时定量PCR 检测p53、Akt的蛋白和mRNA表达水平；构建eGFP 标记的lenti-siI 2 PP2A，脑立体定位注射tg2576 转基因鼠的海马和皮质，检测I2 PP2A、p53和Akt 在AD模型中的蛋白表达水平；染色质免疫沉淀(CHIP)和luciferase 检测蛋白I2 PP2A 对p53及Akt 转录活性的作用。　　 结果：（1）I2 PP2A 调节活体内外p53的表达（2）过表达I2 PP2A 增强p53的转录活性（3）上调I 2 PP2A 通过p38 MAPK 磷酸化p53，使p53活性增高，但细胞不发生凋亡（4）I2 PP2A 调节Akt的表达，过表达I2 PP2A 增强Akt的转录活性（5）上调I2 PP2A同时抑制Akt活性，可导致细胞凋亡（6）在AD 脑及Tg2576 转基因鼠脑内，I2 PP2A、p53、Akt 同步变化。　　 结论：I2 PP2A表达水平增高，可通过上调p53 水平引起凋亡，但由于同时激活Akt，从而阻止了神经元发生凋亡。　　 第二部分：背景：阿尔茨海默病（Alzheimers Disease，AD）是最常见的神经退行性疾病，其主要病理特征是在脑中出现神经原纤维缠结和老年斑。越来越多的研究表明，血浆中同型半胱氨酸水平增高可增加患阿尔茨海默病的危险性，我们以前的研究表明，高同型半胱氨酸血症可导致成年大鼠出现阿尔茨海默样病理改变，但是高同型半胱氨酸血症对于老年大鼠所起到的作用目前仍不明确。　　 目的：探讨慢性高同型半胱氨酸血症对老年大鼠脑内tau蛋白结构和功能的作用以及其可能机制。　　 方法：选取18月龄健康大鼠，尾静脉注射同型半胱氨酸生理盐水溶液(1.6mg/kg/day）制造高同型半胱氨酸血症模型组，在给予同型半胱氨酸的同时通过饮用水给予叶酸(4mg/kg/day)和维生素B12(vit-B12 250(g/kg/day)作为治疗组，单纯注射生理盐水作为对照组，持续六个月。采用Morris 水迷宫检测大鼠学习和记忆能力；western blots 检测tau的磷酸化水平及相关激酶酯酶的变化；免疫组织化学和Bielschowsky 银染观察磷酸化tau的分布和聚集；同时检测tau的可溶性和与微管的结合能力。　　 结果：（1）血浆中同型半胱氨酸水平增高对老年大鼠的学习能力没有影响，但可导致记忆障碍；给予叶酸和维生素B12能够有效改善老年大鼠的记忆障碍；（2）血浆高同型半胱氨酸水平诱导老年大鼠脑内tau蛋白在S214、T231、S396、S396/404位点磷酸化水平升高；（3）血浆高同型半胱氨酸水平降低了tau的可溶性和与微管结合能力，导致tau的聚集；（4）血浆高同型半胱氨酸水平激活蛋白激酶A(PKA)、糖原合酶激酶-3 β(GSK-3 β)、周期蛋白依赖激酶-5(Cdk-5）、c-Jun氨基端激酶（JNK)、细胞外信号调节激酶（ERK）和 p38MAPK,同时抑制蛋白磷酸酯酶2A(PP2A）的活性。补充叶酸和维生素B12 有效的缓解了这些激酶和酯酶的活性改变。　　 结论：补充叶酸和维生素B12能够有效改善血浆高同型半胱氨酸水平所诱导的tau蛋白阿尔茨海默样病理改变和记忆障碍，其机制与PP2A的活性抑制和多个激酶被激活相关。