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目的:探究新型GLP-1/GIP双受体激动剂DA-JC4是否能够改善STZ诱导的阿尔兹海默大鼠模型的工作以及空间学习记忆能力的伤害,是否能缓解tau蛋白的高度磷酸化,是否具有抗凋亡和抗炎症作用,并进一步探讨了DA-JC4的神经保护机制是否与脑内胰岛素信号通路相关。方法:1.大鼠被随机分为四组,1)对照组:侧脑室注射人工脑脊液+腹腔注射生理盐水;2)DA-JC4组:侧脑室注射人工脑脊液+腹腔注射DA-JC4;3)STZ组:侧脑室注射STZ+腹腔注射生理盐水;4)STZ+DA-JC4组:侧脑室注射STZ+腹腔注射DA-JC4。脑部手术第二天起,每天腹腔注射10nmol/kg DA-JC4,连续2周,随后通过Y迷宫和Morris水迷宫分别检测各组大鼠的工作工作以及空间学习记忆能力。2.采用免疫组织化学技术,观察了各组大鼠脑内的tau蛋白磷酸化水平以及GFAP阳性星型胶质细胞和IBA1阳性小胶质细胞数量变化。3.采用免疫印记法,检测了各组大鼠脑内皮层海马部位的凋亡相关分子,如BAX和Bcl-2的蛋白表达水平,以及胰岛素信号转导通路的相关分子,如IRS1和Akt的蛋白表达水平。结果:1.Y迷宫以及Morris水迷宫实验结果显示:与对照组相比,侧脑室注射STZ大鼠的自发交替行为、空间探索行为等记忆行为评分显著降低,治疗组给予DAJC4后大鼠的记忆行为评分明显得到改善。2.STZ组大鼠脑内皮层海马部位的tau蛋白磷酸化水平明显高于对照组。经DA-JC4治疗后,STZ+DA-JC4组大鼠脑内的tau蛋白磷酸化水平明显低于STZ组。3.STZ组大鼠脑内皮层海马部位的GFAP阳性星型胶质细胞和IBA1阳性小胶质细胞数量明显高于对照组。经DA-JC4治疗后,STZ+DA-JC4组大鼠脑内的GFAP阳性星型胶质细胞和IBA1阳性小胶质细胞数量明显低于STZ组。4.STZ组大鼠脑内皮层海马部位的促凋亡因子BAX与抗凋亡因子Bcl-2的蛋白表达水平比例明显高于对照组。经DA-JC4治疗后,STZ+DA-JC4组大鼠脑内的促凋亡因子BAX与抗凋亡因子Bcl-2的蛋白表达水平比例明显低于STZ组。5.STZ组大鼠脑内皮层海马部位的p-IRS1(Ser1101)蛋白表达水平明显高于对照组,p-Akt(Ser473)蛋白表达水平明显低于对照组。经DA-JC4治疗后,STZ+DA-JC4组大鼠脑内的p-IRS1(Ser1101)和p-Akt(Ser473)蛋白表达水平被部分逆转。结论:1.DA-JC4能显著改善STZ诱导的工作以及空间学习记忆能力的伤害,部分逆转认知下降。2.DA-JC4可明显降低脑内tau蛋白磷酸化水平,避免其进一步高度磷酸化,进而延缓AD病理特征-神经缠结的形成。3.DA-JC4能减少脑内GFAP阳性星型胶质细胞和IBA1阳性小胶质细胞数量,以此减轻STZ诱导的慢性炎症反应。4.DA-JC4通过调节促凋亡因子BAX与抗凋亡因子Bcl-2的蛋白表达,抑制STZ诱发的神经元凋亡。5.DA-JC4能下调p-IRS1蛋白表达水平,上调p-Akt蛋白表达水平,促使脑内胰岛素信号通路再次活化。