目的：间尼索地平(m-Nisoldipine，m-Nis)是河北医科大学药学院首次合成的国家一类新药，属于二氢吡啶类钙离子拮抗剂，为尼索地平的同分异构体。主要药理作用在于抑制钙离子进入可兴奋细胞，选择性地引起外周血管和冠脉血管的扩张，对心肌收缩力和心脏传导系统均无影响。主要用于治疗冠心病、心绞痛、高血压和慢性充血性心力衰竭及心源性休克。药理实验表明：间尼索地平的光稳定性增强，且具有长效、速效、强效的特点。本研究将其制成缓释滴丸，能够在控制药物释放的同时增加药物溶解度，以增加药物吸收，稳定血药浓度，达到长效和高效的目的。　　 方法：在文献和预试验的基础上初步确定间尼索地平缓释滴丸的制备处方，选择硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、PEG6000和PEG12000为基质，在预试验的基础上考察影响缓释滴丸成形的各个因素，在单因素考察的基础上通过三因素三水平的正交实验，以圆整度合格率、丸重差异相对标准偏差为评价指标，综合考察冷却方式、料液温度和滴速的影响，确定缓释滴丸的制备工艺。然后在对缓释滴丸制备过程中各种影响药物释放的因素进行单因素考察的基础上，通过三因素三水平的正交实验，以0.1％十六烷基三甲基溴化铵的HCL溶液(9→1000)缓冲液为释放介质，进行溶出实验，选用Higuchi缓释模型拟合参数r以及关键时间点的释放度作为指标，对各个处方进行筛选、评分，并对评分结果进行极差分析，最后确定间尼索地平缓释滴丸的优化处方。　　 选用中国药典（2005版）附录XD溶出度第一法转篮法，转速为100r/min，以0.1％十六烷基三甲基溴化铵的HCL溶液(9→1000)缓冲液作为溶出介质，在规定的时间点内取样，并于波长237nm处测定样品溶液的吸光度A值，根据标准曲线计算药物浓度，求得累积释放百分率。制备三批间尼索地平缓释滴丸，分别进行释放度实验和含量测定，考察批与批之间药物释放的重现性。将释放度数据用Higuchi模型、零级和一级方程进行拟合，用差示扫描量热法(DSC)检验间尼索地平缓释滴丸固体分散体的形成。　　 稳定性实验：将自制的间尼索地平缓释滴丸进行高湿度、高温、强光照射的影响因素实验及长期实验，分别于制备后一个月、两个月、三个月、六个月测定其体外累计释放百分率，考察其稳定性。　　 家兔体内药代动力学实验：以家兔为实验动物，采用随机分组的方法将家兔分为两组，分别给予间尼索地平自制普通片和缓释滴丸，洗脱两周后进行交叉试验，在不同时间点分别取样，经过预处理后，采用高效液相色谱法测定间尼索地平的血药浓度，测定结果用3p97药代动力学程序软件进行处理，计算各种药动学参数。以Tmax、Cmax、AUC为指标综合评价间尼索地平自制普通片和缓释滴丸的相对生物利用度。同时以间尼索地平缓释滴丸体内吸收分数Fa对其相应时间的体外释放百分率Fr进行回归，考察间尼索地平缓释滴丸的体内吸收与体外释放的相关性。　　 结果：通过单因素考察和两次正交实验，筛选出了间尼索地平缓释滴丸的优化制备工艺和处方，根据优化处方制备的间尼索地平缓释滴丸外观圆整度较好，呈乳白色小丸，丸粒大小均匀，硬度适中，色泽一致。从正交实验极差分析结果得知，硬脂酸和单硬脂酸甘油酯的用量对缓释滴丸释放有较大影响。根据优化处方制备的三批样品，2h时累计释放百分率为31.14％，6h为60.00％，10h为86.52％，药物释放具有重现性，说明其制备工艺稳定。将本品释放曲线分别用Higuchi模型、零级和一级方程进行拟合，相关系数为：Higuchi模型r=0.9971，零级拟合0.9913，一级拟合r=0.9555。有关物质考察结果符合规定。DSC分析表明，间尼索地平以非晶态存在于基质中，形成了固体分散体。　　 稳定性试验：影响因素实验中，高湿实验结果：缓释滴丸在相对湿度为92.5％的环境下放置5天后，吸湿增重＞5％，在相对湿度为75％环境中，第5天和第10天吸湿增重均＜5％，外观无变化，释放有所加快，表明缓释滴丸对湿不稳定。缓释滴丸在60℃时软化变形，在40℃和强光照射实验中释放度和含量均无显著变化。长期实验于放置一个月、二个月、三个月及六个月后取样做释放度实验，结果无显著变化。　　 T1/2(ke):4.79±0.81hT1/2(ka):1.54±0.43hTmax:6.31±0.54hCmax:73.79±13.51ng·ml-1AUC:976±155.3h·ng·ml-1MRT:12.76±1.48h自制普通片：　　 T1/2(ke):2.85±0.36hT1/2(ka):0.66±0.19hTmax:2.93±0.39hCmax:113.9±6.2ng·ml-1AUC:806±69.1h·ng·ml-1MRT:7.03±0.81h对缓释滴丸与对照组的各项药动学参数进行T检验，结果消除半衰期T1/2(ke)、吸收半衰期T1/2(ka)、达峰浓度Cmax、达峰时间Tmax均有显著性差异(P＜0.05)，说明间尼索地平缓释滴丸具有明显的缓释特征；以Cmax、Tmax、AUC综合评价其相对生物利用度，达峰时间Tmax明显延长，Cmax明显降低，AUC0～∞滴丸/AUC0～∞对照×100％=120.3％，其缓释滴丸的生物利用度较普通片相比有所提高；以缓释滴丸不同时间的体外释放百分数Fr对其体内的吸收分数Fa进行回归，其体内外相关性系数为r=0.9624，表明缓释滴丸体内外有明显的相关性，可以通过体外释放曲线来预测体内吸收。　　 结论：以上各项体内外实验证明了间尼索地平缓释滴丸在体外可持续释药12h，药物释放符合Higuchi模型。家兔体内药动学过程研究表明间尼索地平缓释滴丸在体内具有明显的缓释特征，体内外具有较好的相关性。