阿霉素(Doxorubicin, DOX)是一种抗肿瘤药物,常用于治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤、乳腺癌等实体瘤,临床上常使用它的盐酸盐形式。阿霉素分子能进入肿瘤细胞,直接嵌入DNA分子与之交叉联结,抑制DNA复制并阻断RNA聚合酶的作用,阻止转录过程,抑制DNA及RNA合成。但易产生骨髓抑制、心脏毒性等严重的不良反应。因此,针对抗肿瘤药物的不足,药剂工作者将目光聚集在提高药效,降低毒副作用的剂型设计中,提出了药物传递系统(Drug Delivery System, DDS)的概念,以期将药物在必要的时间,以必要的剂量,输送到必要的部位,达到最大的药效和最小的毒副作用。为了达到增效减毒目的,本课题基于介孔碳纳米粒构建了阿霉素的递送系统。利用介孔材料的较高的比表面积与孔容积,碳材料与阿霉素分子的π-π堆积力、疏水作用等优势,以高载药量负载阿霉素。同时对纳米粒进行表面修饰,改善亲水性与生物安全性,赋予纳米粒在血液中的长循环能力,利用肿瘤组织的酸性环境和渗透性增强与滞留(EPR)效应,将载药系统被动地富集于肿瘤组织,被肿瘤细胞摄取后,低pH值响应性释放药物,提高肿瘤的治疗效果。本课题主要研究内容分为五个部分：1、盐酸阿霉素含量测定方法学的建立。2、基于介孔碳球纳米粒载药系统(oMCN@DOX@PEG)的构建与表征。3、oMCN@DOX@PEG体外抗肿瘤活性研究。4、oMCN@DOX@PEG的大鼠体内药动学研究。5、oMCN@DOX@PEG体内抗肿瘤活性研究。第一章利用紫外-可见分光光度法建立了DOX的含量测定方法。实验结果显示,在0.39-50 μg/mL的浓度范围内,DOX的浓度与吸光度值A呈现良好的相关性(r2=0.9994),直线回归方程为：A=0.0126c+0.1133。高中低三个浓度(0.5、5、40 μg/mL)日间与日内精密度RSD都小于2%,准确度范围从99.52%到101.50%。在120 h内,37℃下,pH分别为5.5、7.4、9.0条件下,DOX都能保持稳定。第二章以构建基于介孔碳球纳米粒的阿霉素传递系统为主要研究内容,合成了粒径约90 nm的介孔碳球纳米粒,利用湿热氧化法对纳米粒表面氧化修饰,提高纳米粒的亲水性与分散性,并对其结构与性能进行表征。优化载药条件,负载抗肿瘤药物阿霉素,并用PEG修饰来提高载药系统的生物安全性,最后采用紫外分光光度仪(UV-Vis)测定载药量、包封率和体外释药量。研究表明,oMCNs对DOX具有较高的载药量,而载药复合物oMCN@DOX@PEG在中性条件(pH 7.4)下显示较长时间的稳定性,偏酸性环境(pH 5.5)下具有一定的pH响应性,选择性释药。第三章考察了载药系统的体外抗肿瘤活性。通过荧光显微镜观察,发现oMCN@PEG作为药物跨膜转运载体能有效地被肿瘤细胞内吞,并且实现药物在细胞内的释放。空白载体材料oMCN@PEG对L929细胞,Hela细胞和LLC细胞均无显著性毒性作用。但是oMCN@DOX@PEG对LLC细胞生长抑制起着时间和剂量依赖性。细胞凋亡实验中,在0.5～20 μg/mL浓度范围内空白载体材料oMCN@PEG不会诱导LLC细胞发生凋亡。而oMCN @DOX@PEG对LLC细胞的凋亡诱导有着剂量依赖性。第四章以盐酸柔红霉素(DAU)为内标,建立了准确可靠的DOX的HPLC含量测定方法。测定了DOX在大鼠体内的浓度,并获得其药动学参数。DOX提取方法简便,基质效应影响较小,DOX与DAU分离良好,互不干扰。在一定浓度范围内,DOX的浓度与峰面积比值(ADOx/ADAU)线型相关性良好,具有较高的稳定性与回收率。经过SD大鼠体内药动学参数比较,oMCN@DOX@PEG能够显著提高DOX的t1/2,增加AUC,降低CL。说明oMCN@DOX@PEG有望延长DOX的药效时间。第五章评价了载药系统对荷瘤小鼠的体内抑瘤活性。实验结果表明,相比于游离的DOX, oMCN@DOX@PEG具有被动蓄积于肺部与肿瘤组织的能力,能有效地降低药物的毒副作用,抑制肿瘤生长,延长荷瘤小鼠的生存期,抑制肿瘤的肺部转移。以上结果表明,本课题成功地制备了聚乙二醇修饰的氧化介孔碳球纳米粒,作为抗肿瘤药物盐酸阿霉素的载体,该纳米粒具有规则的形貌、合适的粒径、良好的亲水性和生物相容性,具有很高的载药量,药物释放行为具有pH响应性,载药体系显示出良好的体内外抗肿瘤活性。达到了提高药效、降低药物毒副作用的目的,在肿瘤治疗中具有潜在的应用前景。