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目的：建立慢性不可预见性轻度应激（chronic unpredictable mildstress，CUMS）致大鼠抑郁模型，初步观察美洛昔康对慢性应激大鼠抑郁行为的作用。方法：（1）成年雄性SD大鼠，随机分为正常组、模型组、阳性对照组和美洛昔康1、3和5mg·kg-1组，采用慢性不可预见性轻度应激方法制备大鼠抑郁模型。阳性对照组给予舍曲林5mg·kg-1，模型组和正常组分别给予等体积的羧甲基纤维素钠，每天灌胃1次，连续21d。（2）大鼠行为学改变通过旷场实验、高架十字迷宫和强迫游泳试验检测；大鼠海马神经细胞的形态变化和SYP、BDNF、5-HT1A受体和PSD-95的蛋白表达分别通过组织病理切片HE染色和免疫组织化学染色观察；大鼠皮层和海马组织中的丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量及超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性和白介素（IL）-6，肿瘤坏死因子（TNF）-α及白介素（IL）-1β的含量变化通过生化酶学方法和酶联免疫吸附法检测。结果：慢性应激大鼠垂直活动次数和水平活动次数较正常组减少，进入闭臂的时间和不动行为较正常组增多；皮层和海马SOD活性降低，MDA、IL-6、TNF-α及IL-1β含量升高；海马组织中神经细胞出现细胞丢失、核固缩，SYP、BDNF、5-HT1A受体及PSD-95蛋白表达降低。选择性COX-2抑制剂美洛昔康处理后可明显改善大鼠的抑郁行为，减轻慢性应激大鼠海马神经细胞的损伤，阻遏海马组织SYP、BDNF、5-HT1A受体和PSD-95表达的下调，逆转皮层和海马组织中SOD的活性低下，降低皮层和海马组织中MDA、IL-6、TNF-α及IL-1β的含量。结论：美洛昔康可缓解慢性应激诱导的大鼠抑郁行为改变，机制可能与抑制COX-2，降低氧化应激和炎症反应相关。