乳腺上皮由基底细胞层和腔上皮细胞层构成,其增殖是乳腺正常发育以及潜在癌变的重要基础。我们课题组前期在乳腺癌中鉴定出一个对于细胞增殖起重要作用的蛋白——TDP-43。该蛋白属于核不均一核糖核蛋白(hnRNPs)家族,可以与DNA或RNA结合,进而调控基因的表达。然而该蛋白在乳腺上皮细胞和乳腺发育中的作用还不清楚,深入分析其功能将为认识该蛋白在乳腺中的作用提供重要基础。乳腺单细胞转录组数据分析显示,TDP-43在乳腺干细胞富集群(Procr+细胞群)中高表达,提示该蛋白可能参与乳腺干细胞群的调控。进一步实验(克隆球形成实验和移植实验)显示敲低TDP-43抑制乳腺上皮细胞的增殖能力和乳腺重建。利用转基因小鼠在乳腺组织内敲除Tardbp基因(编码TDP-43蛋白)导致乳腺导管的分枝减少,且乳腺上皮细胞增殖受到抑制。在初步的机制探讨上,我们发现,敲低TDP-43使得细胞周期停滞在G1期,从而抑制乳腺上皮细胞的增殖能力。对乳腺上皮细胞的转录组测序进行聚类分析发现与细胞核分裂、细胞周期、细胞分裂等细胞生长有关的基因表达发生显著改变,并且我们检测到TDP-43敲降后细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制剂家族中的p21及其调控长链非编码RNA——lincRNA-p21的表达水平升高,这些结果初步表明TDP-43对乳腺增殖的影响可能源于细胞周期的改变。该论文说明TDP-43促进乳腺上皮细胞的增殖和乳腺重建,且参与导管的形态形成过程,并初步探讨了以上作用的分子机制。