【摘 要】
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研究背景及目的:动脉粥样硬化是一种渐进性的动脉血管疾病,主要是血管闭塞性斑块在大中型动脉内皮下内膜层中的长期积累最终导致明显的狭窄,继而引起心肌梗塞（myocardial infarction,MI）和中风的发生。越来越多的证据证实动脉粥样硬化是一种由多种因素引起的自身免疫性疾病。课题组前期筛选出全新的动脉粥样硬化自身抗原-胶原蛋白Ⅵ,并表达出人源全长的胶原蛋白Ⅵ抗体,免疫高脂喂养的apoE-/-
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目（81772074,81974045）； 广州市科技计划项目（201804020002）；
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研究背景及目的:动脉粥样硬化是一种渐进性的动脉血管疾病,主要是血管闭塞性斑块在大中型动脉内皮下内膜层中的长期积累最终导致明显的狭窄,继而引起心肌梗塞（myocardial infarction,MI）和中风的发生。越来越多的证据证实动脉粥样硬化是一种由多种因素引起的自身免疫性疾病。课题组前期筛选出全新的动脉粥样硬化自身抗原-胶原蛋白Ⅵ,并表达出人源全长的胶原蛋白Ⅵ抗体,免疫高脂喂养的apoE-/-小鼠,初步发现胶原蛋白Ⅵ抗体能有效减少的apoE-/-小鼠主动脉的斑块面积达40%以上,并且促进巨噬细胞从M1型向M2型极化,增加ABCA1的表达和胆固醇流出,但胶原蛋白Ⅵ抗体消褪斑块面积的作用机制尚不明确。本课题拟在前期研究基础之上进一步明确胶原蛋白Ⅵ抗体对动脉粥样硬化的治疗作用,探究肝细胞胆固醇逆向转运通路在胶原蛋白Ⅵ抗体消褪斑块面积中的作用及其调控机制。研究方法及内容:1.油红O染色分析主动脉的斑块面积,检测小鼠血清和肝脏中总胆固醇、甘油三脂、HDL-C、LDL-C的含量。2.利用超高分辨率小动物超声影像系统vevo2100测定胶原蛋白Ⅵ抗体治疗前后小鼠腹主动脉血管内径和血流速度。3.Western blot 和 RT-qPCR 检测小鼠肝脏和 HepG2 细胞中 SR-BI、ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ、CYP7A1和CYP27A1的蛋白表达,HE染色法对小鼠肝脏组织进行染色测定,测定小鼠粪便中总胆汁酸的含量。4.利用siRNA敲低FcRn的表达,Western blot检测ERK1/2-MAPK信号通路以及 SR-BI、ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ、CYP7A1 和 CYP27A1 的表达。5.构建SR-BI荧光素酶报告基因,通过截短和位点突变检测SR-BI荧光素酶活性。6.流式细胞术和免疫荧光检测HepG2细胞摄取Dil-HDL。研究结果:1.胶原蛋白Ⅵ抗体减少高脂喂养的apoE-/-小鼠主动脉斑块面积,但对血清总胆固醇、甘油三脂、HDL-C、LDL-C无明显改善作用。2.胶原蛋白Ⅵ抗体延缓腹主动脉动脉狭窄的进展,改善肝脏损伤。3.胶原蛋白Ⅵ抗体上调小鼠肝脏中SR-BI、ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ、CYP7A1和CYP27A1的表达,促进小鼠粪便中胆汁酸的排泄。4.胶原蛋白Ⅵ抗体上调HepG2细胞SR-BI、ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ蛋白的表达,增加 CYP7A1 和 CYP27A1 mRNA 的转录。5.胶原蛋白Ⅵ抗体激活ERK1/2-MAPK信号通路,上调SR-BI、ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ蛋白的表达。6.SR-BI的表达依赖于PPARα,而且受ERK1/2-MAPK调控。7.胶原蛋白Ⅵ抗体通过FcRn受体上调HepG2细胞SR-BI、ApoA-Ⅰ和ApoA-Ⅱ蛋白的表达。8.胶原蛋白Ⅵ抗体促进HepG2细胞摄取Dil-HDL。结论:1.胶原蛋白Ⅵ抗体降低动脉粥样硬化斑块面积达40%,有效延缓腹主动脉动脉狭窄的进展。2.胶原蛋白Ⅵ抗体改善肝脏脂肪变性,促进胆汁酸的排泄。3.胶原蛋白Ⅵ通过FcRn-ERK1/2-PPARα调控肝细胞SR-BI的表达。
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