髓系来源细胞是机体免疫系统的重要组成部分,与人类疾病息息相关。髓系细胞功能在体内受到严格的调控。尽管之前的研究阐明了多种髓系细胞的调节机制,但是大部分集中于重要转录因子的调控作用以及相关信号通路的阐述,蛋白质翻译后修饰,尤其是调节蛋白质功能与丰度的泛素化修饰是如何调控髓系细胞功能的却少有报道,也是这一研究领域的空白。E3泛素连接酶Cullin3广泛地调节机体各种生理过程,之前的研究发现Cullin3能够调节淋巴细胞（T细胞、B细胞）的发育与功能,但是其在髓系细胞中的功能却知之甚少。在本论文中,我们研究了 E3泛素连接酶Cullin3对于髓系细胞功能的调节作用,提出Cullin3能够通过调节巨噬细胞极化与中性粒细胞的迁移来调节机体炎症反应与肿瘤的生长与转移。本论文通过动物模型、细胞生物学、分子生物学等实验手段详细地阐述了Cullin3对于髓系细胞的调节作用。Cullin3缺失的巨噬细胞向M1型巨噬细胞分化的能力明显减弱,向M2型巨噬细胞分化的能力明显增强。缺失Cullin3能够显著抑制巨噬细胞的杀伤能力,且巨噬细胞表面功能性标记物的表达也有一定水平的下调。在髓系中性粒细胞中,我们发现缺失Cullin3的中性粒细胞在接受趋化因子刺激时不能够形成极化形态,迁移能力明显减弱。本论文通过构建炎症模型与肿瘤的生长转移模型进一步阐述Cullin3调节髓系细胞功能的生理意义。髓系细胞敲除Cullin3的小鼠有更强的肿瘤生长与转移的能力,分析其肿瘤组织以及转移灶组织后发现,髓系细胞敲除Cullin3小鼠M2型巨噬细胞比例更高,M1型巨噬细胞比例更低,且中性粒细胞浸润更少。在炎症模型中,Cullin3小鼠炎症与病理表现更轻,检测其肠部组织也发现炎性因子分泌更少,中性粒细胞浸润也更少。在机制方面,本论文通过检测多条参与调节巨噬细胞极化的信号通路后发现:缺失Cullin3的巨噬细胞会减弱STAT1信号通路的激活水平,增强STAT6信号通路的激活水平,并且通过回复实验,我们证明Cullin3确实能够通过STAT6信号通路调节巨噬细胞的极化。然而,本项目对于Cullin3调节髓系细胞功能的研究还处于较为初步的阶段。我们还未曾进一步探究Cullin3除了调节中性粒细胞的迁移以外,是否还对中性粒细胞吞噬、杀伤功能或者极化状态存在调节。在肿瘤转移方面,我们还需进一步探究CUllin3是否能够通过调节髓系细胞功能而调节预转移灶的形成。此外,在机制方面,我们虽然找到了 Cullin3调节的信号通路,但具体调节的机制还有待解开。总之,本论文发现与阐述了 E3泛素连接酶Cullin3通过调节巨噬细胞极化与中性粒细胞迁移从而调节机体炎症反应与肿瘤的生长与转移,拓展了对髓系细胞功能调节与对Cullin3蛋白功能的认识。