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本论文分别以c-Met受体酪氨酸激酶和肿瘤血管为研究基础，以寻找酶水平和/或细胞水平靶向性更强、抗癌活性更高的小分子化合物为目标，综合应用基于受体结构的药物设计，化学合成和生物活性评价等方法手段，针对c-Met激酶抑制剂BMS-777607和CombretastatinA-4进行了系列化合物的设计、合成和活性评价以及初步的构效关系研究。全文内容共分为以下两部分内容：1、c-Met激酶抑制剂的设计合成、生物活性评价及初步构效关系研究c-Met激酶抑制剂分为Type I和Type II两类。本部分以施贵宝公司近期发现Type II类抑制剂BMS-777607为设计基础，设计了一系列c-Met抑制剂并对合成的目标产物进行了活性评价。参考现有文献将其分为Block A-D四个单元进行改造优化，着重改造Block B (吡啶酮连接臂)和Block D (3-氯-2-氨基吡啶)部分。1)替换Block B (吡啶酮连接臂)引入磺酰胺基、内磺酰胺基和哌啶酮等连接臂，保持氨基吡啶部分不变，设计合成了14个化合物(67-78,80,81)，通过活性评价发现该类化合物具有中等抑制活性，其中以72和81活性最好，c-Met IC50小于100nM。2)以氨基嘧啶、吡咯并嘧啶和6,7-二甲氧基喹啉结构替换Blcok D (3-氯-2-氨基吡啶)，设计合成了8个目标产物。其中以88、89和90的活性最好，c-Met抑制活性均优于阳性对照药BMS-777607，同时化合物88和89的细胞活性均在0.1μM以下。3)以新引入的结构交叉改变Block B和Block D单元，得到的目标产物以97的活性最好，c-Met IC50为8.6nM，并且97对Met介导的细胞增殖具有明显的抑制作用(90.5%/1μM)。4)继续以97为改造基础设计了α-烷基取代的哌啶酮类化合物。同时通过骨架迁越设计合成了异黄酮类化合物。该类化合物的生物活性评价正在进行中。通过上述的活性评价对该类化合物进行了初步的构效关系评价：对Block A苯环的取代对活性的影响较弱；Block B片段以吡啶酮和α-氯代哌啶酮结构最优，环状连接臂结构均优于柔性直链结构片段；Block B与Block C之间连接的酰胺氢是活性必需的；Block D片段以喹啉基取代最优，要强于3-氯-2-氨基吡啶取代。2、Combretastatin A-4类似物的设计、合成与生物活性研究本部分在设计合成了CombretastatinA-4(CA-4)的11个类似物，分别以N-甲基化的酰胺键、马来酰胺环和2H-1,4-二硫嗪为连接臂。对所合成的CA-4类似物选用胰腺癌细胞株(BxPC3)、乳腺癌细胞株(MCF-7)、肺癌细胞株(A549)和结肠癌细胞株(HCT116)进行了细胞毒活性评价，发现活性较CA-4的活性下降明显，只有化合物226的细胞毒性保持在纳摩尔级别，但是相比CA-4活性降低了50倍以上。