对氨基苯磺酰胺结构的磺胺类药物是第一类人工合成的抗菌药,用于临床八十余年。该类药物在细菌二氢叶酸的生物合成中竞争性地与对氨基苯甲酸和酶结合,影响核酸前体物的合成,达到抑制细菌生长和繁殖的效果。随着研究的深入,发现含有对氨基苯磺酰胺的磺胺类化合物不仅具有很强的抗细菌能力,而且修饰后的衍生物还有抗真菌、消炎镇痛、抗癌、抗糖尿病、抗寄生虫和抗癫痫以及利尿等多种生物活性,已有用于临床的众多磺胺类药物,如消炎镇痛药环氧化酶抑制剂塞来昔布、抗癫痫药舒噻嗪和利尿药呋塞米以及治疗局部烧伤感染的金属超分子药物磺胺嘧啶银等。因此开拓磺胺类化合物的其它医药应用成为异常活跃研究领域。与此同时,以其独特的结构能和多种生物体内的酶和受体等作用靶点发生相互作用,并且能够调节和改善活性分子的物理化学性质和药代动力学性质的唑类化合物,如咪唑、三唑、四唑以及苯环稠合的苯并咪唑等含氮芳杂环的相关研究也备受关注。相关研究工作众多,且已取得丰硕的科研成果。鉴于此,综合磺胺类化合物在国内外抗菌领域的研究与开发现状,设计合成了新型苯并咪唑类磺胺类似物和新型的磺胺三唑类衍生物,运用核磁共振、红外光谱和高分辨质谱等现代方法对其进行结构表征;并对系列的新化合物进行了体外抗菌活性及初步的构效关系研究,运用紫外、荧光等波谱手段研究了高活性分子与DNA的相互作用,考查了人血清白蛋白(HSA)对强活性分子的运输能力。主要工作总结如下:(1)、新型苯并咪唑类磺胺类似物的制备:以乙酰苯胺为原料与氯磺酸在冰浴中投料,80 oC油浴中反应高产率得到化合物II-2,然后将其与亚硫酸钠和碳酸氢钠(摩尔比为1:1)在80 oC水中反应得到化合物II-3。中间体II-3与氯甲基苯并咪唑在丙酮和水的等比溶剂中由四丁基碘化胺催化得到II-4,然后再分别与一系列的卤代氯苄和烷基溴化物以及咔唑的烷基溴化物在碳酸钾的乙腈溶液中生成化合物II-5a–h、II-6a–i及II-7。最后,这些化合物在乙醇回流碱性条件下经脱保护得到目标的苯并咪唑类磺胺类似物II-8a–h、II-9a–i及II-10。(2)、新型磺胺三唑类衍生物的制备:以乙酰苯胺为原料与氯磺酸在冰浴中投料,80 oC油浴中反应高产率得到化合物III-2,再在冰水混合液中氨解合成两种方法的起始原料对乙酰氨基苯磺酰胺III-3。第一条路线:化合物III-3与一系列的卤代氯苄反应合成了磺胺仲胺类化合物III-4a–e,后者经过N-烷基化合成了磺胺叔胺类化合物III-5a–e,然后再与1,2,4-三唑反应合成了含唑环的磺胺类化合物III-6a–e;第二条路线:将化合物III-3与二碳酸二叔丁酯以4-二甲氨基吡啶为催化剂在三乙胺的二氯甲烷溶液中得到单保护的仲胺类化合物III-8和叔胺类产物III-9,化合物III-8与二溴乙烷取代反应得III-10,再同1,2,4-三唑反应合成含唑环且脱掉BOC保护基的磺胺类化合物III-11和未脱掉氨基保护基的产物III-12,脱掉保护的仲胺化合物再与系列卤代氯苄反应得到III-6f–g,最后将合成的磺胺类化合物III-6a–g和III-11水解脱去乙酰基合成了叔胺类1,2,4-三唑类磺胺化合物III-7a–e和III-13。(3)、所有的新化合物均经IR、NMR、MS和/或HRMS等波谱手段证实。(4)、研究了系列II和III中所有新化合物的体外抗细菌、抗真菌活性。结果表明,所合成的一些新化合物可有效抑制被测微生物的生长,部分目标化合物显示出与参考药物氯霉素、诺氟沙星、氟康唑相当或更优的抑制能力。其中,新型苯并咪唑类磺胺类似物II-5c和II-5g对所有试验细菌株都显示出优良的抑制活性,其最小抑制浓度(MIC)在4–64μg/mL的范围内。特别是,含对氟苄基的化合物II-5c在抑制革兰氏阳性菌中MRSA(MIC=2μg/mL)和金黄色葡萄球菌(MIC=4μg/mL)中显示出很好的效果,与参考药物氯霉素相当;含2,4-二氯苄基的化合物II-5g,对革兰氏阴性菌中的伤寒杆菌的抑制效果是氯霉素的8倍,其MIC为4μg/mL。对于真菌中产朊假丝酵母,脱掉氨基保护的化合物II-8g,它表现出了在所有合成的化合物中最高的抗性(MIC=2μg/mL),抑制效果是临床药物氟康唑的8倍。此外,新型叔胺类1,2,4-三唑类磺胺化合物中,含邻氯苄氯的化合物III-7c对MRSA和枯草杆菌以及大肠杆菌(DH52和JM109)最优抗菌活性,MIC=8–64μg/mL,其活性是参考药物氯霉素的2–4倍,对真菌中的白色念球菌的抑制活性与氟康唑相当。(5)、初步构效关系研究表明,系列II中烷基链的链长和苄卤上取代基的类型、数量和取代位置;系列III中苄卤上取代基的类型、数量和取代位置对两系列磺胺衍生物的抗微生物能力有重要影响。此外,引入苯并咪唑和1,2,4-三唑片段均有利于生物活性的改善。(6)、紫外吸收光谱法研究表明,系列II中化合物II-5c和II-5g可有效地以插入小牛胸腺DNA中形成络合物,阻碍DNA的复制,从而发挥抗菌活性。另外,它们还可以通过非共价键结合HSA(human serum albumin)形成络合物;系列III中化合物III-7c仍可通过很强的相互作用力,有效地与小牛胸腺DNA中形成络合物III-7c–DNA,抑制DNA的复制,从而发挥抗菌活性;(7)、癌细胞毒性研究中,在对普通人体细胞安全浓度下,化合物II-5c和II-5g能够很好地抑制人体肝癌细胞系Hep2;然而化合物III-7c则能很好地抑制人乳腺癌细胞系MCF7,同时通过研究了化合物III-7c细胞间活性氧的生成,化合物III-7c在不同浓度下,产生的活性氧越多抗癌细胞活性越强。两类磺胺衍生物均随着化合物浓度的升高,抑制活性增强;(8)、分子对接表明,化合物II-5g的磺酰氨基的氮原子和氧原子与DNA六聚体双链体的复合物形成两个稳固的氢键;另外,化合物III-7c也能通过磺酰氨基的氧原子与人体细胞色素P450的氨基酸残基Ala 317形成稳定的氢键。均体现了磺酰氨基片断对提高生物活性的必要性;(9)、计算化学表明,两个系列的活性化合物II-5c、II-5g和III-7c中磺酰氨基片断具有较大的共轭体系,且富电子;原子电荷分布的理论计算表明,磺酰氨基片断的氧原子和氮原子电荷最低,最易形成氢键,可以佐证分子对接中DNA和蛋白质与活性化合物形成氢键的位置。