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第一部分嗅觉脑区功能受损是2型糖尿病认知功能减退的早期特征性影像学标志目的:糖尿病认知功能减退的机制目前尚不明确,早期诊断有助于延缓认知减退进程。多项研究显示,嗅觉功能障碍与阿尔兹海默症等神经退行性疾病相关,可作为评价早期认知功能减退并观察疾病进程的指标。本研究旨在评价认知功能正常的2型糖尿病患者嗅觉功能和嗅觉脑区功能激活改变情况;并探索患者嗅觉脑功能与认知功能、嗅觉功能以及糖尿病代谢指标的相关性。方法:按照纳入标准,研究纳入92名认知功能正常的受试者,其中包括51名2型糖尿病患者以及41名非糖尿病志愿者,两组的年龄、性别及受教育年限相匹配。对所有受试者进行临床资料收集;完成全套认知功能评估;嗅觉阈值、气味识别及回忆能力测试;并通过功能磁共振(fMRI)进行薰衣草气味刺激的任务态fMRI扫描。通过组间比较分析两组受试者嗅觉脑区激活差异,提取差异脑区作为种子点区域进行静息态的功能连接分析。采用校正年龄、性别及受教育年限的偏相关分析和中介效应分析来探索糖尿病患者的嗅觉功能与认知功能及糖尿病代谢指标的相关性。结果:2型糖尿病患者在嗅觉行为学测试中嗅觉阈值得分显著低于对照组(9.1±3.3 vs.10.7±2.5,P<0.05)。任务态fMRI扫描结果显示所有受试者双侧嗅觉脑区都全面激活。相较于对照组,2型糖尿病患者嗅觉脑区左侧海马旁、海马区域激活减弱;种子点区域与对侧的眶额回脑区之间功能连接受损。在校正年龄、性别和受教育年限之后,2型糖尿病患者嗅觉脑区的种子点功能连接与认知功能及胰岛功能呈正相关(r=0.323、0.299,均P<0.05)。中介效应分析提示糖尿病患者的嗅觉功能和嗅觉脑区功能连接介导了胰岛功能指标与执行功能测试时间之间的联系。结论:研究首次报道了2型糖尿病患者在出现认知减退的临床症状前,嗅觉功能以及嗅觉脑区激活已有受损。患者的嗅觉脑区种子点功能连接与神经心理测试、嗅行为测试得分呈正相关,可作为糖尿病认知功能减退的早期影像学指标。第二部分嗅觉功能障碍介导2型糖尿病患者肥胖与认知功能减退的关系目的:体重增加和肥胖促进了2型糖尿病的快速增长,肥胖和糖尿病均是认知功能减退的独立危险因素,早期管理肥胖和糖尿病有助于降低痴呆发生的概率。嗅觉功能障碍是认知减退的早期预测指标,并与痴呆的发生密切相关。糖尿病和肥胖患者均有嗅觉功能损害,但目前对于肥胖2型糖尿病患者的认知、嗅觉功能及嗅觉相关脑功能改变情况尚不明确。本研究旨在评价肥胖2型糖尿病患者认知和嗅觉功能特征,嗅觉脑区功能改变情况;同时探究胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂对这些患者认知表现、嗅觉功能以及嗅觉脑功能的治疗改善作用。方法:本研究按照纳入标准,纳入105名受试者,包括35名非肥胖2型糖尿病以及35名肥胖2型糖尿病患者作为实验组,同时招募35名认知功能正常的健康受试者作为对照组。三组受试者在年龄、性别及受教育年限相匹配。收集所有受试者临床和实验室检查信息;采用神经心理认知量表评价认知功能;通过嗅觉阈值筛查仪评估嗅觉阈值、气味辨别及回忆功能,并完成气味刺激任务态fMRI成象扫描。使用校正了年龄、性别、受教育年限及血管危险因素的方差分析探索肥胖2型糖尿病患者嗅觉脑区激活改变情况;并提取三组受试者激活差异脑区作为种子点区域,进行组间静息态功能连接差异分析。对于肥胖2型糖尿病组中使用二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳的20名受试者,使用GLP-1受体激动剂治疗随访3个月,再次评价其认知功能、嗅觉功能及嗅觉脑区功能。结果:肥胖2型糖尿病组受试者的总体认知功能简易精神状态量表(MMSE)测试(28.4±1.2 vs.29.0±1.3 vs 29.2±0.8,P<0.05)和嗅觉阈值测试(8.3±2.8 vs.9.7±2.4 vs.10.6±2.7,P<0.05)得分显著低于非肥胖2型糖尿病组及对照组。嗅觉刺激的任务态fMRI结果提示,相较对照组及非肥胖糖尿病组,肥胖2型糖尿病患者在气味刺激时嗅觉脑区左侧海马激活程度显著减弱,种子点区域与对侧脑岛之间的功能连接受损。糖尿病患者组内相关分析表明,在校正年龄、性别和受教育年限后,中心性肥胖指标android区域脂肪比例与情境记忆、空腹胰岛素与处理速度测试时间均呈显著负相关(r=-0.300、-0.319,均P<0.05);中介效应分析发现嗅觉功能和嗅觉脑区左侧海马功能激活介导了以上相关性。给予肥胖2型糖尿病患者GLP-1受体激动剂治疗,随访3个月后发现,患者临床总体认知测试蒙特利尔认知评估量表(MoCA)和嗅觉测试得分显著提高,嗅觉脑区右侧海马旁区域功能激活较治疗基线明显增强。结论:肥胖2型糖尿病患者相较非肥胖2型糖尿病患者总体认知功能受损,嗅觉阈值降低;嗅觉脑区功能激活及功能连接显著受损。受损的嗅觉脑区功能激活介导了肥胖在糖尿病认知功能减退中的作用,可作为肥胖糖尿病认知功能减退的影像学特征。同时,GLP-1受体激动剂治疗显著改善了肥胖糖尿病患者认知、嗅觉功能以及嗅觉脑区功能,具有认知脑保护的额外获益。