铂/金纳米载药系统的光响应性及其抗肿瘤功效研究

来源 :燕山大学 | 被引量 : 2次 | 上传用户:winterdxm7124
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近年来,癌症的发病率和致死率高速增长,肿瘤的复杂多变性,使得肿瘤的治愈率很不理想。近红外光响应性纳米载体的出现为肿瘤治疗提供了新的希望,在近红外光的照射下,纳米载体可以实现药物的响应性按需释放。此外,贵金属纳米载药系统通过精巧的合成可具有独特的光学、催化性能以及抗肿瘤性能,成为肿瘤治疗领域新的热点。本研究选用金、铂两种贵金属纳米材料,通过与脂质体、聚多巴胺两种纳米药物载体相结合,构建了四种不同的光响应性纳米载药系统,进一步分析纳米载体的光响应性能和贵金属纳米材料的抗肿瘤机制,具体研究内容如下:(1)金纳米球壳包覆的雷公藤甲素脂质体选取雷公藤甲素(TP)作为抗肿瘤药物,通过乙醇注入法将它负载到纳米脂质体中,脂质体表面修饰一层壳聚糖,然后通过晶种生长法合成了金纳米球壳包覆的TP脂质体(AuNS-CS-TP-Lips)。由于金纳米球壳独特的光学性能以及表面等离子体共振效应,AuNS-CS-TP-Lips能够吸收近红外光,并转化为热能。产生的热能一方面通过直接消融肿瘤细胞,另一方面可以引起脂质体膜发生相变,促进TP的光响应性释放。同时,在pH 5.5的微酸性环境下,壳聚糖的氨基发生质子化,减弱了药物与载体的相互作用,实现了药物的pH响应性的释放。细胞实验和动物实验证明了经近红外光照射,AuNS-CS-TP-Lips实现了光热治疗(PTT)和化疗的协同作用。(2)铂/金双金属纳米球壳包覆的雷公藤甲素脂质体双金属合金胶体比单金属纳米颗粒具有功能性的纳米材料。本实验在金纳米花包覆的TP脂质体(AuNF-TP-Lips)的基础上,通过静电沉积作用,在纳米花的外层结合一层铂纳米颗粒,得到铂/金双金属纳米球壳包覆的TP脂质体(Pt@Au-TP-Lips)。由于铂/金双金属间的共振耦合作用,以及铂纳米粒子的高吸收/散射比,Pt@Au-TP-Lips的光热转换性能明显提高。在近红外光照射下,Pt@Au-TP-Lips实现了药物的光响应性释放。细胞摄取实验结果证明,光热性能可以促进纳米粒子的细胞内化过程。此外,在肿瘤的微环境(酸性、氧化性等)中,Pt可以转化成Pt2+,引起DNA双链结构破坏。细胞实验和动物实验证明经近红外光照射,Pt@Au-TP-Lips实现了PTT与双药(TP、Pt2+)化疗的协同作用,达到了良好的抗肿瘤效果。(3)铂/金双金属纳米球壳包覆的二氢卟吩e6/白藜芦醇脂质体在铂/金双金属纳米球壳包覆的载药脂质体的基础上,将光敏剂二氢卟吩e6(Ce6)与化疗药物白藜芦醇(Res)同时负载到纳米脂质体中,合成了一种铂增强型的光治疗/化疗的载药脂质体(Pt@Au-Ce6/Res-Lips)。铂具有类过氧化氢酶活性,能够催化肿瘤部位内源性的H2O2分解产生O2,为Ce6的光动力治疗提供了更充足的O2来源,缓解缺氧对光动力治疗(PDT)的限制,增强PDT的治疗效果。进一步结合金的光热,实现了Ce6和Res的响应性释放。细胞实验和动物实验结果表明,在808 nm和660 nm的近红外光相继照射下,Pt@Au-Ce6/Res-Lips实现了化疗、PTT和PDT的联合作用。铂的催化功能进一步提高了缺氧环境下的PDT性能,实现了优异的抑制肿瘤效果。(4)仿生的聚多巴胺/葡萄糖氧化酶/阿霉素包覆的铂纳米球基于铂的类过氧化氢酶性能可以增强PDT效果,我们合成了一种自增强饥饿治疗/化疗/PTT/氧化应激治疗的纳米载体。首先利用模板法制备出孤岛状的铂纳米球(PtNS),然后通过聚多巴胺(PDA)的粘附作用,将其均匀修饰在PtNS的表面,进一步通过π-π作用和共价键作用,将葡萄糖氧化酶(GOx)和抗癌药物阿霉素(DOX)负载到PDA表面,得到Pt@PDA/GOx/DOX纳米粒子。然后修饰一层同源肿瘤细胞膜,最终得到仿生的Pt@PDA/GOx/DOX@C。实验结果证明,由于PDA的光热转换性能,在近红外光照射下,Pt@PDA/GOx/DOX@C可以实现PTT和药物的响应性释放。GOx在释放后能够催化肿瘤微环境的葡萄糖分解产生H2O2和葡萄糖酸,实现饿死肿瘤细胞的目的,H2O2激活了铂的类过氧化氢酶活性,诱导产生大量的O2,增强了饥饿治疗的效果;葡萄糖酸引起pH下降,激活铂的类氧化酶活性,产生大量的ROS,一方面诱导肿瘤细胞凋亡,另一方面将PtNPs氧化成Pt2+,与DOX实现联合化疗的效果。细胞摄取实验证明了同源的细胞膜能够增强纳米粒子的内化,细胞实验和动物实验显示,自增强饥饿治疗/化疗/PTT的纳米载体实现了优异的抗肿瘤效果。综上所述,本研究构建了四种近红外光响应性的纳米载药系统,通过将铂、金贵金属纳米材料与载药系统相结合,深入探究了纳米载体的光响应性机制以及金、铂纳米材料的抗肿瘤机制,为今后的肿瘤治疗奠定基础。
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