论文部分内容阅读
γ-谷氨酰转肽酶（γ-GGT）是水解谷胱肝肽中甘氨酸和半胱氨酸之间的细胞膜结合酶,存在于各种生物体内。在临床上,γ-GGT的变化可作为肝胆疾病的重要指示剂。γ-GGT抑制剂是研究γ-GGT的重要工具。体外实验发现,γ-GGT抑制剂可以阻断细胞营养供应,为癌症治疗提供新的思路。目前被广泛应用的是阿西维辛[acivicin,AT-125],此抑制剂对一些肿瘤治疗有效,但是专一性不强,不但抑制γ-GGT,还抑制天冬酰胺合成酶,有一定的毒副作用。GGs-TopTM是新发现的具有高度选择性γ-GGT抑制剂。但是由于目前文献报道较少,且合成产率较低。在合成膦酰二酯化合物时,生成膦酰二甲酯副产物的比例很高。本文的主要目的是优化GGs-TopTM的合成路线,降低成本。导致GGs-TopTM合成成本高的原因主要有两个,一是原料DL-2-氨基-5-膦酰基戊酸价格昂贵,二是易生成膦酰二甲酯副产物。DL-2-氨基-5-膦酰基戊酸的合成纯化方法优化。由于其极性大,目前文献报道纯化比较困难。本文以价格低廉的亚磷酸三甲酯为起始原料来合成极性比较大的中间体DL-2-氨基-5-膦酰基戊酸,通过摸索中间体重结晶的方法,提高产率,从而降低成本。本文通过摸索发现,在合成膦酰二酯化合物时,改变加料顺序,可以大大降低膦酰二甲酯副产物的生成。由于苯酚类化合物比甲醇位阻大,不易反应上两个。通过大基团的位阻效应,控制副产物的产生。在改变加料顺序条件下,主产物与副产物的比例由原来的约50:50提高到95:5,使该步合成产率从30%左右提高到70%左右,使GGs-TopTM合成的成本大幅降低。