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目的:慢性脑缺血是由于长期脑血流灌注不足所致,它是临床上常见的脑损伤之一,是阿尔茨海默病和血管性痴呆（VD）等多种以认知功能障碍为基本特征疾病发展过程中的一个共同病理过程。氧化应激在慢性脑缺血诱发神经细胞损伤和认知功能障碍过程中扮演着重要的角色,而PI3K/AKT/Nrf-2/HO-1信号传导通路对抑制氧化应激反应起到了重要的作用。本课题拟以大鼠慢性脑缺血模型和体外以PC12细胞模拟的缺血模型为研究对象,以PI3K/AKT/Nrf-2/HO-1信号传导通路中相关因子为研究靶点,观察Curcumin对大鼠慢性脑缺血模型和PC12缺血细胞模型的抗氧化保护作用,进而探讨Curcumin发挥其作用的分子机制。方法:采用双侧颈总动脉永久性结扎制备慢性脑缺血模型,大鼠随机分为正常对照组、药物治疗组、假手术组、单纯缺血组,药物治疗组又分为高剂量组（100mg/kg）和低剂量组（50mg/kg）,治疗组于术后24h开始以姜黄素每日腹腔注射,连续28d,给药结束后对各组进行Morris水迷宫实验测试大鼠空间学习和记忆能力,然后处死大鼠,分别检测各组海马组织中MDA含量和SOD活性水平的变化,用HE染色和尼氏染色观察病理形态变化,Western Blot检测海马组织中PI3K、AKT、Nrf-2、HO-1蛋白表达变化水平,免疫组化方法检测Nrf-2和HO-1在组织细胞中的定位和表达情况。体外培养大鼠嗜铬细胞瘤细胞（PC12）并用其来模拟缺血细胞模型,然后分别用Curcumin的不同浓度（0、1.25、5.0、20μmol/L）处理细胞24h,然后利用荧光探针分别检测各组细胞内的活性氧变化水平,从而观察Curcumin对PC12缺血细胞模型的保护作用。将体外培养的PC12缺血细胞模型分组:空白对照组（Curcumin浓度0μmol/L）;空质粒组;Curcumin组（终浓度5μM）;Curcumin+ LY294002组（终浓度5μM）;Curcumin+ LY294002+ Nrf-2 siRNA组;LY294002+ Nrf-2 siRNA组;LY294002组;Nrf-2 siRNA组;Curcumin+ Nrf-2 siRNA组。Nrf-2 siRNA和空质粒以脂质体LipofectaminTM2000瞬时转染细胞,各组细胞处理24h后,提取蛋白并通过Western Blot检测PI3K、AKT、Nrf-2、HO-1在细胞内的蛋白表达变化水平。结果:实验结果显示Curcumin明显增强了慢性脑缺血大鼠的空间学习和记忆能力,而且其显著减轻了神经细胞的死亡,并降低了海马组织中MDA的含量及升高了SOD活性水平,呈浓度依赖性（p<0.05）。Western Blot检测到Curcumin使海马组织中PI3K、AKT、Nrf-2、HO-1蛋白表达水平明显增强（p<0.05）。免疫组织化学实验结果不但表明Nrf-2和HO-1在神经细胞胞浆内的量是增加的,而且显示出Nrf-2随药物浓度的增加逐渐向核内转移。在体外实验中,PC12缺血细胞模型经Curcumin处理后,细胞内活性氧水平显著降低（p<0.05）。Western Blot实验结果显示在Curcumin处理组,PC12细胞PI3K、AKT、Nrf-2、HO-1的蛋白表达水平明显增强,而在用Nrf-2 siRNA和LY294002处理细胞后PI3K、AKT、Nrf-2、HO-1的蛋白表达降低或消失（p<0.05）。结论:Curcumin对慢性大脑缺血诱发的脑损伤有明显的神经保护作用,能抑制因缺血引起的氧化应激反应,主要表现在:其增强慢性大脑缺血大鼠空间学习和记忆能力,减少神经细胞的死亡,提高海马组织中SOD活性水平,降低MDA的含量,提高组织中HO-1的蛋白表达水平。Curcumin可激活PI3K/AKT/Nrf-2/HO-1通路,促进Nrf-2向核内转移,作用于多个抗氧化反应元件进而增加其下游产物HO-1的蛋白表达水平,从而抑制因缺血引起的氧化应激反应。