论文部分内容阅读
背景:近年来,肺癌的发病率逐年上升,跃居全球发病率及死亡率最高的肿瘤榜榜首[1]。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs）在 EGFR 突变阳性的晚期非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）患者中显示出显著疗效,并被指南推荐为一线用药[2]。但对使用EGFR-TKIs药物的晚期肺腺癌患者来说,获得性耐药无可避免。通过研究患者临床特征及EGFR-TKIs耐药机制,为进一步治疗提供用药参考。目的:本研究旨在探讨使用一代EGFR-TKIs耐药后的晚期NSCLC患者的耐药机制,并通过对患者临床特征的统计分析探索T790M突变耐药与非T790M突变耐药的临床耐药有何不同。同时研究后续使用奥西替尼治疗患者的耐药机制、疗效预后与临床特征之间的关系。为T790M突变的危险因素及后续使用奥西替尼疗效的评估提供依据。方法:回顾性收集2015年11月至2020年10月苏州大学附属第一医院呼吸与危重症医学科收治的199例EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者的临床资料（包括年龄、性别、肿瘤家族史、吸烟史、临床分期、一代TKIs种类、治疗前血清CEA指数、治疗前血清CA125指数等）及基因检测信息,并通过门诊或电话对其预后进行随访。根据患者基因检测信息及预后随访结果对患者TKIs耐药机制进行分类分析,采用单因素及多因素分析方法研究T790M突变患者独立危险因素。对接受了奥西替尼治疗的患者进行疗效评估,同时采用Log-rank检验对比分析各指标组间奥西替尼无进展生存期（PFS）,Kaplan-Meier法绘制生存曲线。结果:1.共有135例患者被纳入分析,其中一代EGFR-TKIs耐药机制主要包括T790M 突变（45.2%）、ERBB2 扩增（9.6%）、MET 扩增（8.1%）、SCLC 转化（8.1%）、BRAF 突变（4.4%）、EGFR 扩增（4.4%）、HER2 扩增耐药（4.4%）等;2.对T790M突变和无T790M突变两组患者临床特征对比的单因素分析结果表明,一代TKI疗效中的PR、SD,脑转移,腹膜后淋巴结转移,肝转移,一代TKI长PFS,治疗前高CEA指数,一代TKI耐药时进展方式中新发灶进展、原发灶进展是获得性T790M突变的可疑影响因素。Cox回归多因素分析显示,一代TKI长PFS,肝转移,腹膜后淋巴结转移,脑转移,一代TKI耐药时进展方式中新发灶进展是获得性T790M突变的独立影响因素。3.在本研究使用奥西替尼作为二线治疗的61例T790M突变病人组和36例无T790M突变病人组中,奥西替尼DCR分别为86.9%（53/61）和77.8%（28/36）。T790M突变组奥西替尼中位PFS为10.0个月（95%CI,5.531-14.469）,无T790M突变组中位PFS 为 4.0 个月（95%CI,1.176-6.824）,前者 PFS 较长（mPFS 10.0 个月 vs.4 个月,P=0.001）。4.Log-rank检验显示在使用奥西替尼作为二线治疗的61例T790M突变病人组中,存在肿瘤家族史的患者奥西替尼PFS较短（P=0.007）,而患者吸烟史、性别、年龄、肝转移、脑转移,腹膜后淋巴结转移、一代TKIPFS、一代TKI耐药时进展方式、是否存在EGFR多位点突变、样本类型、EGFR突变基线类型、治疗前血清CEA水平、治疗前血清CA125水平组间奥西替尼PFS无明显差异。而在36例无T790M突变病人组中,Log-rank检验显示显示低血清CA125指数（P=0.028）、无腹膜后淋巴结转移（P=0.036）的病人奥西替尼PFS较长,而患者吸烟史、性别、年龄、肝转移、脑转移、一代TKI疗效、一代TKI耐药时进展方式、EGFR突变基线类型、是否存在EGFR多位点突变、样本类型、血清CEA水平、一代TKI种类、一代TKI PFS组间奥西替尼PFS无明显差异。5.T790M突变病人使用奥西替尼产生获得性耐药机制为:T790M突变位点缺失（42.1%）,耐药机制不明（10.5%）,EGFRC797S 突变（21.1%）,MET 扩增（10.5%）,EGFR 扩增（5.3%）,CCNE1 扩增（2.6%）,PIK3CA 扩增+BRAF 突变（2.6%）,EGFR 扩增+KRAS 突变（2.6%）,BRAF 突变+MET 扩增（2.6%）。结论:1、T790M突变是一代EGFR-TKI最常见的获得性耐药突变,约占总耐药机制45.2%。2、单因素及多因素分析T790M突变组与其他耐药突变组患者临床特征发现一代TKI长PFS,肝转移,腹膜后淋巴结转移,脑转移,一代TKI耐药进展方式中新发灶进展是获得性T790M突变的独立影响因素。3、T790M突变组奥西替尼PFS明显长于无T790M突变组。4、T790M突变组中存在肿瘤家族史的患者奥西替尼PFS较短;无T790M突变组中低血清CA125指数、无腹膜后淋巴结转移的病人奥西替尼PFS较长。5、T790M突变位点缺失是T790M突变病人获得性奥西替尼耐药的最常见耐药机制。