【摘 要】
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研究背景与目的以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗已彻底改变局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗格局,然而仅有小部分患者可从中获益。因此,亟需开发稳健的生物标志物以筛选可对免疫治疗应答的潜在患者群体。本研究拟从IMvigor210队列348例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者接受抗PD-L1治疗前样本的生物多组学数据中挖掘预测免疫治疗疗效的新型生物标志物,并从免疫微环境、代谢、基因组层面探索其影响
【基金项目】
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广州市科技计划项目（201803010070）
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研究背景与目的以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗已彻底改变局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗格局,然而仅有小部分患者可从中获益。因此,亟需开发稳健的生物标志物以筛选可对免疫治疗应答的潜在患者群体。本研究拟从IMvigor210队列348例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者接受抗PD-L1治疗前样本的生物多组学数据中挖掘预测免疫治疗疗效的新型生物标志物,并从免疫微环境、代谢、基因组层面探索其影响免疫治疗疗效的潜在机制。研究方法1.利用肿瘤微环境解析工具、单样本基因集富集算法和主成分分析算法计算得到7556个肿瘤微环境、免疫、代谢相关的基因标签评分,随后运用LASSO-COX回归联合自抽样的方法,从中筛选可预测免疫治疗疗效的稳健生物标志物。2.利用Kaplan-Meier生存曲线和受试者工作特征曲线,比较M1型巨噬细胞浸润水平与常见生物标志物预测免疫治疗疗效的能力,并在其他免疫治疗队列中进行验证。3.利用CIBERSORT解析IMvigor210队列和TCGA膀胱癌队列中肿瘤微环境免疫细胞浸润情况,随后运用无监督共识聚类将其分为两种肿瘤微环境亚型,并探讨其与临床病理参数、治疗反应的相关性。4.对高和低M1型巨噬细胞浸润分组的差异表达基因进行GO富集分析、KEGG富集分析和基因集富集分析,同时评估免疫、代谢相关基因标签评分与M1型巨噬细胞的关系。5.利用Wilcoxon检验筛选与M1型巨噬细胞浸润相关的基因突变,并分析其与免疫表型、免疫及代谢相关基因标签评分的关系。研究结果1.LASSO-COX回归模型构建的风险评分模型中,M1型巨噬细胞浸润水平是与免疫治疗生存预后相关的关键基因标签评分,同时在10000次LASSO-COX联合自抽样分析中重复出现频率最高,提示M1型巨噬细胞具有预测免疫治疗疗效的巨大潜力。2.M1型巨噬细胞在IMvigor210队列中预测免疫治疗疗效的能力不劣于肿瘤突变负荷和肿瘤新抗原负荷,同时优于PD-L1表达水平和CD8阳性T细胞。3.尿路上皮癌肿瘤微环境可分为TME簇A和TME簇B两种亚型。M1型巨噬细胞浸润水平在免疫激活的TME簇A中显著升高,并可作为判断肿瘤微环境亚型的有力标志物。4.高M1型巨噬细胞浸润组中抗原递呈、CD8阳性T细胞激活等免疫激活通路评分显著上调。低M1型巨噬细胞浸润组中类固醇代谢和药物代谢通路评分显著升高。5.FGFR突变的尿路上皮癌中M1型巨噬细胞浸润水平降低,表现为免疫荒漠型的免疫表型。同时,FGFR突变与免疫检查点基因表达水平下降及类固醇代谢通路激活相关。研究结论M1型巨噬细胞是预测尿路上皮癌抗PD-L1治疗疗效的稳健标志物。
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