丝氨酸蛋白酶Omi/HtrA2通过调节细胞自噬参与神经退行性疾病发生

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神经退行性疾病是患者脑内特定部位的神经元发生不可逆的退变,从而引起临床症状并影响到患者的正常生活。常见的该类疾病有老年痴呆症(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿舞蹈病(HD)、肌肉萎缩侧索硬化症(ALS)、马查多-约瑟夫病(脊髓小脑变性3型)(MJD)等等。现代分子遗传学研究发现,除了环境因素以外,许多神经退行性疾病也存在家族遗传性。比如部分家族性帕金森病患者遗传有突变型的alpha-synuclein基因,其编码的蛋白比之野生型alpha-synuclein蛋白具有更易于形成蛋白质聚集的特性,而这种聚集会进一步损伤神经元。这部分患者甚至在其年轻时,就会出现帕金森氏症的病例症状,而大多数散发性患者则是在老年时期才会罹患该病。除了帕金森病以外,绝大多数其他的神经退行性疾病患者脑内也会出现类似的蛋白质聚集体,如肌肉萎缩侧索硬化症(ALS)中的突变型SOD1蛋白聚集。细胞内有两种主要的蛋白质降解途径:泛素(ubiquitin)-蛋白酶体途径和细胞自噬(autophagy)途径,他们的降解终端分别是蛋白酶体和溶酶体。相对于泛素途径,细胞自噬途径能够更有效的识别并降解上面提到的神经退行性疾病中出现的异常聚集的蛋白质。细胞自噬系统由保守的ATG (autophagy related genes)家族蛋白所调控。有报导指出,当神经细胞的自噬降解途径出现紊乱时(如ATG家族蛋白缺失或者突变),会直接诱发神经退行性疾病。Omi蛋白(又名HtrA2)是一个主要定位于真核生物线粒体的丝氨酸蛋白酶。早期研究显示,Omi是一个促凋亡蛋白。在凋亡信号的刺激下,Omi和其他促凋亡因子如细胞色素C等从线粒体中释放到细胞质中,Omi在此结合IAP(inhibitors of apoptosis,凋亡抑制因子)蛋白家族成员,并通过切割它们触发细胞凋亡。然而,Omi功能缺失动物如mnd2 (motor neuron degeneration 2)小鼠和Omi敲除小鼠却表现出剧烈的神经退行性病变症状。因此,生理状态下Omi的真正功能尚有待进一步探索。本文中,我们发现,在激活细胞自噬的压力刺激下,Omi的量和细胞自噬的水平协同上升。在细胞内过表达Omi蛋白能够直接诱导细胞白噬的发生。而沉默内源性的Omi能够降低细胞本地水平的自噬。Omi通过切割Bcl-2家族相关蛋白Hax-1并使其失活,从而解除Hax-1对Beclin-1(酵母细胞ATG6同源物)的抑制,促进细胞自噬的发生。通过对细胞自噬水平的激活,Omi促进了细胞中神经退行性疾病相关聚集蛋白或错误折叠蛋白如alpha-synuclein的溶酶体降解。在mnd2小鼠细胞中,由于Omi蛋白酶功能的缺失,其本底自噬水平降低,导致细胞降解错误折叠蛋白的能力降低,因而在mnd2小鼠神经元中出现异常的蛋白质聚集体。本文的发现提示Omi在细胞自噬的调控过程中起了重要的作用,这种能力的丧失可能是mnd2小鼠或Omi KO鼠发生神经退行性疾病的原因之一。
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