[研究背景与目的]宫颈癌是最常见的女性恶性肿瘤之一,在一些发展中国家其发病率居第一位。近些年随着普查普治工作的开展,我国宫颈癌的死亡率明显下降,但年轻妇女宫颈癌的发病率有上升的趋势,给家庭和社会带来了沉重的负担。随着现代细胞和分子生物学的进展,人们认识到宫颈癌的发生、发展是一个多阶段、多步骤的复杂过程,涉及到许多肿瘤相关分子Caveolae是近年发现的一个候选抑癌基因,其编码的Caveolin-1是细胞膜上的一种支架蛋白。Caveolin-1是一种候选抑癌基因,参与调控肿瘤细胞增殖、粘附、侵袭转移及凋亡。Caveolin-1基因在多种肿瘤中(如肝癌、卵巢癌、乳腺癌、胃腺癌等)出现缺失或断裂,提示Caveolin-1与肿瘤的发生发展密切相关。caveolin-1在卵巢癌组织中表达明显降低,且随细胞分化程度降低而减少,随临床分期的增加而降低。Caveolin-1作为前列腺癌一种新的肿瘤标志物,可以进行早期诊断及预后判断价值,为前列腺癌早发现、早治疗提供新途径。肾细胞癌中Caveolin-1的表达高低与生存预后有明显的相关性,其表达高,预后越差；反之,表达越低,预后越好。以上研究均表明Caveolin-1正常表达使细胞维持良性生长、分化的表型,在肿瘤恶性转化、增殖的过程中Caveolin-1表达水平下调,可能促进了肿瘤细胞的侵袭和转移。目前国内外对Caveolin-1在肿瘤中表达存有争议,在宫颈癌组织中的表达情况在国内外相关文献报道极少,仅见国内报道Caveolin-1在宫颈癌中的表达与临床分期、病理分级及淋巴结转移有关。血管内皮生长因子(VEGF)是一种高度特异性的血管内皮细胞有丝分裂素,通过与其特异性受体结合,引起一系列信号传导,从而发挥生物学功能。近年研究发现血管内皮生长因子(VEGF)是与肿瘤血管形成有关的重要调控因子,与肿瘤的生长、侵袭和转移密切相关。血管内皮生长因子(VEGF)主要作用于处于增生状态下的血管内皮细胞,尽管其在多种细胞中都有表达,但通常只有肿瘤细胞才能释放。恶性肿瘤发生过程中血管生成有着其重要作用,血管内皮生长因子(VEGF)在肿瘤血管形成中起调控作用。在宫颈癌的生长过程中,新生血管的形成发挥着重要的作用,是肿瘤发生、发展的前提条件。新生血管成为肿瘤组织从宿主获取养分的通路,同时肿瘤细胞通过新生血管转达送到身体的各个部位,完成肿瘤的转移过程。血管内皮生长因子(VEGF)是血管生成的强促进剂,而Caveolin-1可能是血管生成促进剂和抑制剂作用的共同靶点,Caveolin-1在VEGF/VEGFR2调节血管生成中起关键作用。关于Caveolin-1、VEGF在宫颈癌组织中的表达是否具有相关性,目前国内外仍无报道。本实验通过应用免疫组织化学方法检测Caveolin-1、VEGF在正常宫颈组织、慢性宫颈炎、宫颈上皮内瘤变(CIN)及浸润性宫颈癌(ICC)Ⅰ、Ⅱ期中的表达水平,进一步分析浸润性宫颈癌(ICC)Ⅰ、Ⅱ期的患者癌组织中Caveolin-1、血管内皮生长因子(VEGF)的表达水平与临床病理学参数之间的关系,探讨Caveolin-1与血管内皮生长因子(VEGF)的关系及在宫颈癌转移中的地位,对进一步寻找宫颈癌早期诊断的有用的生物标志物,进一步了解宫颈癌恶性转化及浸润、转移的分子机制提供理论依据,也为宫颈癌的靶向治疗提供新思路。[方法]回顾性分析2008年1月—2012年2月,南方医科大学附属萍乡医院妇产科门诊就诊或收住入院的宫颈疾病患者的临床病理资料,均因为各种类型的子宫颈良恶性病变接受了相应的手术,术后石蜡包埋组织标本保存在我院病理科,共130例。病例被分为5组：其中慢性宫颈炎组,共40例；CIN Ⅰ/Ⅱ组,共30例,其中CIN Ⅰ12例和CIN Ⅱ18例;CIN Ⅲ组,共20例；浸润性宫颈癌组,共40例,其中包括Ⅰ期21例和Ⅱ期19例。并以同期因“子宫肌瘤”在我院需行全子宫切除术病例的正常子宫颈组织30例为对照组,通过应用免疫组织化学SP法检测正常宫颈组织、慢性宫颈炎、宫颈上皮内瘤变(CIN)和及浸润性宫颈癌(ICC)Ⅰ、Ⅱ期中的石蜡标本中的Caveolin-1和血管内皮生长因子(VEGF)的表达水平。用已知结肠癌阳性标本做阳性对照,以PBS代替一抗作阴性对照,来进行Caveolin-1、血管内皮生长因子(VEGF)免疫组织化学着色结果判定,整理数据及病理资料。利用SPSS13.0软件包进行统计分析,采用卡方检验或Fisher确切概率法分析各指标在宫颈不同病变组织中表达的差异性；用卡方检验或Fisher确切概率法分析各指标与宫颈癌临床病理参数之间的相关性,并进一步用logistic回归分析筛选各参数指标与表达阳性的相关因素；各指标相关分析采用卡方检验并计算列联系数；P<0.05有统计学意义。[结果]1、Caveolin-1蛋白在宫颈组织中的阳性着色定位于细胞胞膜及胞浆,其阳性表达呈棕黄色或棕褐色颗粒。Caveolin-1蛋白在正常宫颈组织、慢性宫颈炎、CIN Ⅰ/Ⅱ、CIN Ⅲ及浸润性宫颈癌组织中的阳性表达率呈渐进性降低,分别为100.00%(30/30)、95%(38/40)、83.33%(25/30)、75.00%(15/20)和72.50%(29/40),五组之间差异有统计学意义(P<0.05)；正常宫颈组织组、慢性宫颈炎组、CIN Ⅰ/Ⅱ组、CIN Ⅲ组与浸润性宫颈癌组织组之间两两比较,正常宫颈组织组与浸润性宫颈癌组比较有显著性差异(P<0.0125),其余各组之间无明显差异(P>0.0125)(见表3.1)；宫颈癌中Caveolin-1蛋白表达与年龄、FIGO临床分期无相关,无统计学意义(P>0.05)(见表3.2)；Caveolin-1蛋白的表达与肿瘤大小、病理分级、浸润深度、区域淋巴结转移均相关(P<0.05)(见表3.2),再进一步经Logistic逐步回归分析得出,Caveolin-1蛋白的表达与肿瘤大小、浸润深度、区域淋巴结转移均相关,其中肿瘤越大,蛋白阳性表达越低(OR=0.052,P<0.05)；肿瘤侵犯越深,蛋白阳性表达越低(OR=0.044,P<0.05)；有淋巴转移者的表达低于无淋巴转移者(OR=0.037,P<0.05)(见附表3.2)。2、血管内皮生长因子(VEGF)在宫颈组织中的阳性着色主要定位于胞浆,其阳性表达呈棕黄色或棕褐色颗粒,表达阳性细胞的分布呈局灶性和弥漫性。VEGF蛋白在正常宫颈组织、慢性宫颈炎、CIN Ⅰ/Ⅱ CIN Ⅲ及浸润性宫颈癌组织中的阳性表达率呈渐进性增高,分别为10.00%(3/30)、15.00%(6/40)、26.67%(8/30)、45.00%(9/20)和70.00%(28/40),五组之间差异有统计学意义(P<0.05),正常宫颈组织、慢性宫颈炎、CIN Ⅰ/Ⅱ CIN Ⅲ与浸润性宫颈癌组织之间两两比较,CIN Ⅲ与浸润性宫颈癌组之间其表达无差异(P>0.0125),其余各组与浸润性宫颈癌组之间有明显差异(P<0.0125)(见表3.3)；浸润性宫颈癌中VEGF蛋白表达与肿瘤大小、年龄、FIGO临床分期无相关,无统计学意义(P>0.05)(见表3.4)；VEGF蛋白的表达与病理分级、浸润深度、区域淋巴结转移均密切相关(P<0.05)(见表3.4),再进一步经Logistic逐步回归分析得出,VEGF蛋白表达与病理分级、淋巴结转移有关,病理分级越高,蛋白阳性表达越低(OR=0.156P<0.05)；有淋巴结转移者的表达高于无淋巴结转移者(OR=0.024,P<0.05)。(见附表3.4)3、浸润性宫颈癌及宫颈上皮内瘤变Ⅲ级中Caveolin-1蛋白与VEGF蛋白表达之间呈负相关关系(P<0.05)(表3.5)；CINⅢ中Caveolin-1蛋白与VEGF蛋白表达两者之间呈负相关的关系(P<0.05)(表3.6)；CINⅠ/Ⅱ组中Caveolin-1蛋白与VEGF蛋白表达两者之间无相关(P>0.05)(表3.7)；慢性宫颈炎组中Caveolin-1蛋白与VEGF蛋白表达两者之间无相关(P>0.05)(表3.8).[结论]1、Cavcolin-1蛋白在正常宫颈组织组、慢性宫颈炎组、CIN Ⅰ/Ⅱ组、CINⅢ组及浸润性宫颈癌组织组中的表达均呈渐进性降低,Caveolin-1蛋白在宫颈癌中的表达与肿瘤大小、浸润深度、区域淋巴结转移均密切相关,提示其表达的降低是宫颈癌发生中的早期事件,可能参与了宫颈癌的发展过程,是早期识别具有高度浸润和转移潜能宫颈癌的重要指标,也是判断预后的一个重要指标。2、血管内皮生长因子(VEGF)在正常宫颈组织、慢性宫颈炎、CIN Ⅰ/Ⅱ、 CIN Ⅲ及浸润性宫颈癌组织中的表达呈渐进性增高,血管内皮生长因子(VEGF)在宫颈癌中的表达与病理分级、区域淋巴结转移密切相关,提示血管内皮生长因子(VEGF)的高表达可能是早期识别具有高度浸润和转移潜能宫颈癌的重要指标,也是判断预后的一个重要指标。3、Cavcolin-1蛋白与血管内皮生长因子蛋白(VEGF)在浸润性宫颈癌及宫颈上皮内瘤变Ⅲ级中的表达呈负相关的关系,提示两者可能通过相反的作用机制参与宫颈癌的发生、发展及血管生成过程。