癌症是严重威胁人类健康和生命的常见病和多发病，已成为人类死亡的第二位病因，也是治疗难度最大的疾病之一。目前对肿瘤除了手术治疗和放射治疗外，化学药物治疗是重要方法。近代生命科学的发展使肿瘤发生的本质和药物作用机制逐步得以揭示，大量新靶点的药物被发现并应用于临床治疗。G-四链体结构存在于人体基因组的某些重要部位，其中包括了染色体端粒和部分癌基因等。近十几年来，以G-四链体DNA为靶点的抗肿瘤药物研究成为了一个热门课题。研究表明，能够诱导富含G序列DNA形成G-四链体或稳定G-四链体结构的小分子配体，可通过抑制端粒酶活性或降低癌基因转录表达而达到抑制肿瘤的效果。 从天然产物中寻找活性成份并对其进行结构修饰是人们寻找新药的重要途径之一。白叶藤碱是从非洲药用植物中分离得到的生物碱天然产物，具有多方面的生理活性，如抗疟疾、抗菌、抗病毒和抗肿瘤等。本研究室前期工作已证明11-胺链去甲基白叶藤碱衍生物能作用于端粒DNA和癌基因c-myc的G-四链体，并显示抗肿瘤作用。在前期工作研究基础上，本论文以白叶藤碱为先导化合物，对其进行合理的分子设计，合成了11-胺链白叶藤碱衍生物和7，11-双胺链去甲基白叶藤碱衍生物两个系列的化合物，并研究了它们与人端粒G-四链体DNA的相互作用，同时进行了初步的相互作用模式和构效关系分析。 本论文主要内容包括： 1.G-四链体结构及其相关生物学功能的研究进展。文中概述了G-四链体的结构类型及拓扑学特点，G-四链体基因家族的组成，家族成员c-myc、c-kit、bcl-2等癌基因的G-四链体结构特点和生物学功能，以及以这些G-四链体为靶点的抗癌药物的研究进展。 2.以端粒G-四链体为靶点的小分子配体的研究进展。文中概述了端粒、端粒酶和端粒G-四链体DNA的结构特点及其生物学功能，以端粒G-四链体为靶点的小分子配体研究进展，小分子配体与G-四链体DNA相互作用的研究方法，总结了本研究室前期关于11-胺链去甲基白叶藤碱衍生物与端粒G-四链体相互作用的工作成果，并在此基础上提出本论文的研究目的和研究内容。 　　3.以端粒G-四链体为靶点的小分子配体：白叶藤碱类生物碱衍生物的设计与合成。文中概述了白叶藤碱类生物碱的结构分类、生物活性和合成方法等方面的进展。以端粒G-四链体为靶点，根据前期11-胺链去甲基白叶藤碱与端粒G-四链体相互作用的结果，借助计算机模拟的提示，设计合成了两个类的白叶藤碱衍生物，一类是在5-N位引入甲基得到11-胺链白叶藤碱衍生物，目的是增强配体与G-四链体的静电作用，提高结合能力和选择性；另外一类是在7-位引入第二条胺链，目的是增加配体与G-四链体的识别位点，提高选择性和结合能力。 4.11-胺链白叶藤碱衍生物与端粒G-四链体相互作用的研究。综合使用了CD光谱、FRET熔点实验、PCR终止实验、选择性透析实验、NMR波谱技术、计算机分子模拟、TRAP实验、细胞毒实验、细胞长期增殖实验、细胞衰老等多种实验手段，证明了配体可以选择性地诱导端粒富G序列形成反平行G-四链体结构，并显著地提高G-四链体的稳定性；配体可以有效地抑制端粒酶活性，抑制肿瘤细胞增殖和诱导细胞衰老。研究证明，母核5-N位甲基化引入的正电荷对配体结合能力的提高有重要贡献。 5.7，11-双胺链去甲基白叶藤碱衍生物与端粒G-四链体相互作用的研究。综合使用了CD光谱、FRET熔点实验、PCR终止实验、选择性透析实验、计算机分子模拟、TRAP实验、细胞毒实验等多种实验手段，证明了配体与G-四链体结构有明显的相互作用，并显著地提高G-四链体的稳定性，配体可以有效地抑制端粒酶活性，其中衍生物2AC-M和2AC-420表现最为突出。竞争性透析实验证明7位第二条侧链的引入明显地改善了配体对于不同结构的核酸的选择性，优先与G-四链体DNA相互结合。计算机模拟结果证实第二条侧链的引入对配体结合模式有明显影响。