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目的:探究褪黑素受体激动剂Agomelatine和拮抗剂Luzindole对6-OHDA诱导的帕金森模型大鼠病程发展的作用。方法:1.单点注射6-羟基多巴胺(6-hydroxydopamine)至右侧前脑内侧束(Medial forebrain bundle,MFB)建立帕金森病(Parkinson’s Disease,PD)大鼠模型,将大鼠分为6组:Cont+NS、Cont+AG、Cont+LU、PD+NS、PD+AG、PD+LU。于术后30min腹腔注射相应药物,分别持续2W和4W(Cont:对照组;PD:帕金森模型组;NS:生理盐水9mg/kg;AG:阿戈美拉汀注射液16mg/kg;LU:Luzindole注射液10mg/kg)。2.每隔1W腹腔注射阿朴吗啡(Apomorphine,APO)诱导旋转实验,观察大鼠行为学的变化。3.ELISA检测大鼠血清褪黑素(Melatonin,MLT)水平。4.免疫组织化学染色观察中脑黑质致密部(Substantia nigra pars compacta,SNc)多巴胺能神经元的存活情况。5.Western blot检测大鼠纹状体健侧及毁损侧酪氨酸羟化酶(Tyrosine hydroxylase,TH)和褪黑素受体亚型1A/B(Melatonin receptor 1A/B,MEL-1A/B)蛋白表达情况。6.分析MLT水平与APO、以及MLT水平与SNc毁损侧TH阳性细胞数之间的相关性。结果:1.给予褪黑素受体激动剂和拮抗剂后,大鼠行为学结果显示:建模后1W-4W PD各组大鼠的旋转圈数均明显多于相应的对照组(p<0.01),PD+NS组的旋转圈数4W>3W>2W(p<0.05),3W和4W时,PD+AG组和PD+LU组旋转圈数分别明显少于PD+NS组(p<0.05)。2.给予褪黑素受体激动剂和拮抗剂后,(1)血清褪黑素浓度的结果显示:给药2W后,PD+NS组高于Cont+NS组和PD+LU组(p<0.05);给药4W后,Cont+AG组和PD+NS组均高于Cont+NS组,PD+NS组高于PD+LU组(p<0.05),在Cont+AG组,PD+NS组,PD+AG组中,4W的褪黑素浓度均高于2W(p<0.05)。(2)Western blot结果显示:给药2W后,大鼠纹状体MEL-1A/B蛋白表达量在各组别均无统计学意义;而给药4W后,Cont+AG组和PD+NS组健侧纹状体MEL-1A/B蛋白表达量均高于Cont+NS组健侧,Cont+AG组毁损侧高于Cont+NS组毁损侧(p<0.01)。3.给予褪黑素受体激动剂和拮抗剂后,(1)免疫组织化学染色结果显示:给药2W和4W后,PD各组毁损侧的中脑黑质致密部的TH阳性细胞数均明显少于Cont各组毁损侧和PD各组健侧(p<0.001),PD+AG组和PD+LU组毁损侧均多于PD+NS组毁损侧(p<0.01)。(2)Western blot结果显示:给药2W和4W后,PD各组大鼠毁损侧纹状体的TH蛋白表达量均低于Cont各组毁损侧和PD各组健侧(p<0.05);给药4W后,PD+NS组健侧纹状体的TH蛋白表达量低于Cont+NS组健侧(p<0.01),PD+AG组健侧低于Cont+AG组健侧(p<0.05),PD+AG组和PD+LU组毁损侧均高于PD+NS组毁损侧(p<0.01)。4.相关性分析结果显示:(1)给药2W和4W后,血清MLT水平与APO诱导的旋转行为均呈正相关,且4W时|r|(r=0.8987)(p<0.0001)大于2W时|r|(r=0.5985)(p<0.05);给予激动剂2W后对照组和PD组大鼠|r|(r=0.9453)(p<0.0001)明显大于对照组和PD组大鼠|r|(r=0.5985)(p<0.05)。(2)给药2W和4W后,血清MLT水平与SNc毁损侧TH阳性细胞数均呈负相关,且4W时|r|(r=-0.8897)(p<0.001)大于2W时|r|(r=-0.6791)(p<0.05);给予激动剂2W后对照组和PD组大鼠|r|(r=-0.9443)(p<0.0001)明显大于对照组和PD组大鼠|r|(r=-0.6791)(p<0.05)。结论:1.褪黑素受体激动剂AG可改善PD模型大鼠的运动症状,对于中脑黑质致密部的多巴胺神经元具有一定的保护作用,对于褪黑素受体具有良好的激动作用从而使褪黑素水平升高。2.褪黑素受体拮抗剂LU对于多巴胺神经元可能具有间接保护作用,对于褪黑素受体具有良好的拮抗作用从而使褪黑素水平降低。