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目的研究不同剂量的辣木叶醇提物对自发型肥胖型2型糖尿病ZDF大鼠糖脂代谢的调节作用及食欲抑制作用,并从下丘脑摄食相关信号通路及其下游调控蛋白出发,探究辣木叶对下丘脑摄食中枢的调节机制。方法6周龄雄性ZL大鼠8只为正常对照组(Nor)大鼠,6周龄雄性ZDF大鼠50只适应性饲养1周后,采用Purina5008饲料诱导4周,4周后根据血糖水平筛选糖尿病模型大鼠,并采用区组随机法分为模型组(Con)、西药组(Met)、辣木叶醇提物低剂量组(EoM1)、辣木叶醇提物中剂量组(EoMm)、辣木叶醇提物高剂量组(EoMh),每组大鼠各8只。分组完成后西药组给予0.18g·kg-1·d-1二甲双胍水溶液灌胃,EoM1组给予150mg · kg-1 · d-1辣木叶醇提物混悬液灌胃,EoMm组给予300mg · kg-1 · d-1辣木叶醇提物混悬液灌胃,EoMh组给予600 mg · kg-1 · d-1辣木叶醇提物混悬液灌胃,药物总体积为3ml/只,模型组及正常组大鼠予等量生理盐水灌胃,共干预6周,干预期间监测大鼠血糖、体重、进食量。干预结束后大鼠麻醉处死,取血清检测糖脂代谢相关指标,下丘脑组织-80℃冻存进行PCR、WB检测。结果ZDF大鼠血糖、血脂、胰岛素、肝功能、OGTT血糖、AUC、血清糖化蛋白、瘦素等指标显著高于ZL大鼠(P<0.01),从给药第三周开始,辣木叶治疗组血糖、体重显著低于模型组,治疗组4组体重增加量显著低于模型组(p<0.05);OGTT实验、AUC结果,治疗组均显著低于模型组(P<0.05);治疗组血清空腹胰岛素、血清糖化蛋白、瘦素均显著低于模型组(P<0.01);HOMA稳态模型结果显示,治疗组HOMA-IR显著低于模型组,HOMA-IS显著高于模型组;血脂结果显示,辣木叶能降低大鼠总胆固醇及甘油三脂水平(P<0.05);大鼠肝脏转氨酶的结果提示,辣木叶能降低大鼠肝脏转氨酶水平(P<0.05)。组织学观察发现辣木叶能增加ZDF大鼠肝糖原合成,减少肝脏脂肪含量,保护胰岛细胞。对辣木叶抑制摄食的研究结果显示,辣木叶组及二甲双胍组大鼠进食量均显著下降(p<0.01);下丘脑组织PCR及WB结果显示,辣木叶及二甲双胍可以通过促进IRS-PI3K-AKT-Fox01信号通路蛋白磷酸化水平(P<0.05),从而增加大鼠下丘脑POMC蛋白表达增加(P<0.05),降低NPY蛋白表达(P<0.01),增加下丘脑黑皮素受体基因转录(P<0.01),并增加食欲素及促甲状腺激素释放激素的基因转录(P<0.01),从而起到抑制食欲的作用。结论1、辣木叶醇提物具有降低大鼠血糖、体重的作用,能显著大鼠改善胰岛素抵抗,增加肝糖原合成,保护胰岛细胞,改善ZDF大鼠糖代谢。2、辣木叶能降低大鼠总胆固醇、甘油三酯,减少肝脏脂肪堆积,保护肝脏,降低肝脏转氨酶,改善ZDF大鼠脂代谢。3、辣木叶能通过调节下丘脑胰岛素信号通路,上调POMC蛋白表达,下调AgRP的蛋白表达,增加黑皮素受体基因转录,进而增加促甲状腺激素释放激素基因转录,抑制食欲素基因转录,起到抑制大鼠食欲、减少进食、降低体重的作用。