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目的:逆转录病毒E26转录因子1(E26 transformation specific-1, Ets-1)参与细胞发育、增殖和分化及血管生成、细胞凋亡、组织重建等多种病理生理过程。本文观察UUO模型厄贝沙坦延缓肾小管间质纤维化的作用机制,以及Ets-1在肾间质纤维化中的作用。方法:45只雄性SD大鼠随机分三组,Sham组(假手术组),UUO组(手术组)及Irb组(厄贝沙坦组),每组15只,在无菌条件下行左侧输尿管结扎术,假手术组仅游离左侧输尿管。Irb组术前一天开始给予厄贝沙坦50mg·kg-1·d-1(溶于适量生理盐水中)灌胃,每日一次,其余2组灌等剂量生理盐水。在术后第3、7和14天分别取出左侧肾脏后处死动物。行HE、Masson及PAS染色观察肾脏病理变化,评估术后各时间点肾间质纤维化程度。免疫组化SP法检测肾间质Ets-1蛋白;致纤维化因子:转化生长因子-β1(TGF-β1);ECM调节酶:基质金属蛋白酶9(MMP-9)及其抑制物基质金属蛋白酶组织抑制物-1(TIMP-1);肾小管上皮转分化标记物:α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)及I型胶原的分布与表达。RT-PCR法检测肾组织Ets-1mRNA的表达。结果:①厄贝沙坦减轻肾间质纤维化:UUO组术后各时间点肾间质纤维化的程度明显重于同时间点的Sham组(P<0.05),Irb组肾间质纤维化的程度各时间点均较UUO组有所减轻(P<0.05)。Sham组肾组织内Ⅰ型胶原微量表达,UUO组术后第3天表达开始增多,至术后第14天表达最多。与UUO组相比,Irb组Ⅰ型胶原的表达在各时间点均有所下降(P<0.05)。②肾组织Ets-1的表达:Sham组仅极少量Ets-1表达于肾小管上皮细胞。与Sham组比较,UUO组大鼠肾间质Ets-1蛋白表达第3天开始升高,7天达高峰,14天开始下降(P<0.05),主要表达在肾小管上皮细胞胞浆;Irb组第7天较UUO组同期的表达降低、14天表达显著升高(P<0.05和P<0.01)。UUO组Ets-1mRNA于术后3天表达最多,后随梗阻时间延长表达逐渐减少。Irb组ETS-1mRNA的表达在第7天较UUO组升高(P<0.05),UUO组和Irb组的Ets-1蛋白与相应组mRNA的表达正相关(r=0.832,0.756,P均<0.05)。③厄贝沙坦下调肾组织TGF-β1表达:Sham组部分肾小管上皮细胞胞浆中有极少量TGF-β1表达。UUO组各时间点的TGF-β1表达均较Sham组明显增高(P<0.01),随时间延长TGF-β1表达逐渐增高,第14天达峰,表达于损伤的肾小管上皮细胞、各种间质细胞及炎症浸润细胞。Irb组7天、14天的表达较UUO组相应时间点明显减少(P<0.01)。④厄贝沙坦上调肾组织MMP-9、抑制TIMP-1表达:MMP-9表达:主要表达于肾小管上皮细胞胞浆。Sham组有少量表达;UUO组第3天开始升高,7天达峰,14天开始下降(P<0.05);Irb组第7天较UUO组同期的表达降低(P<0.05),而在14天较UUO组同期的表达有显著升高(P<0.01)。TIMP-1表达:TIMP-1均在肾小管上皮细胞胞浆中表达,Sham组部分小管少量表达。UUO组各时间点TIMP-1的表达明显增高(P<0.01),随时间延长表达逐渐增高,第14天达峰值(P<0.05)。Irb组各时间点的表达较UUO组相应时间点明显减少(P<0.01)。⑤厄贝沙坦抑制肾小管上皮细胞转分化α-SMA:Sham组仅在血管平滑肌表达。UUO组术后3天肾间质α-SMA阳性细胞数开始增加,术后14天达峰,主要表达在损伤的肾小管上皮细胞和肾间质细胞中。Irb组第7天的表达少于UUO组(P<0.05)。⑥U UO组Ets-1蛋白及TGF-β1与各因子相关分析:Ets-1蛋白与MMP-9的表达明显正相关(r=0.716,P=0.001),且与MMP-9/TIMP-1正相关(r=0.600,P=0.009)。TGF-β1与TIMP-1、α-SMA、collagenⅠ的表达均成正相关,相关系数分别为r=0.906,P=0.000;r=0.668,P=0.002;r=0.885,P=0.000。结论:1.厄贝沙坦能够抑制致炎因子、小管上皮细胞转分化并促进细胞外基质降解而减轻肾间质纤维化,发挥肾脏保护作用。2. Ets-1可能通过调节MMP-9/TIMP-1以及其他致纤维化因子的表达,参与肾间质纤维化过程。