蛋白质在人体内充当着非常重要的角色,作为生命的执行者,与人体构造以及生长、发育和疾病等有着密切的联系。蛋白质的来源有三种途径,分别是生物表达、半化学合成、全化学合成。多肽化学合成在功能性多肽、修饰性多肽、以及修饰性蛋白质全合成中发挥重要的作用。天然化学连接法被广泛的应用于序列较长的多肽连接,其连接位点选择在半胱氨酸,该反应的机理是由多肽的C-端硫酯与N-端的Cys进行硫酯交换,之后多肽分子经过S到N的迁移自动形成天然的肽键。多肽和蛋白以及衍生物具有多样化的结构和特有的生物学功能,但是其在体内稳定性不好,半衰期短,因此需要对多肽结构进行各种修饰,选择对多肽进行环化,以期改变其稳定性和半衰期短的问题。此外,一些环肽结构如RGD环肽具有更好的肿瘤靶向效果,也成为药物靶向运输的策略之一。本文利用多肽侧链天然化学连接方法,设计合成了一系列新颖的RGD环肽,包括支链肽,支链单环肽,支链双环肽等,建立了新的环肽制备方法,将这一系列的多肽连接叠氮标记方便以后对其生物活性进行了检测,该法能够促进支链环肽在药物中的快速发展。并且改进了多肽侧链合成方法,该法具有原料易获得及反应条件温和简化步骤等优点。本文的另一项工作涉及发展新的多肽N-端半胱氨酸保护策略,利用特定蛋白水解酶所识别的多肽底物作为N-端半胱氨酸保护基,在天然化学多肽连接后,再采用相应水解酶切除保护多肽序列,暴露出N-端半胱氨酸进一步进行多肽连接。该方法的优点在于酶不仅与多肽连接反应体系兼容,而且反应条件温和,原理简单,操作简洁,经过系统的优化,取得了阶段性的成果。